doi.org/10.1101/2023.08.21.554217
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#Mitocôndrias
O envelhecimento pode parecer um processo desregulado: à medida que o tempo passa, as nossas células e corpos inevitavelmente acumulam marcas e amolgadelas que causam disfunções, falhas e, em última análise, a morte. No entanto, em 1993, uma descoberta alterou essa interpretação dos acontecimentos. Os investigadores encontraram uma mutação num único gene que duplicou o tempo de vida de um verme; trabalhos subsequentes mostraram que genes relacionados, todos envolvidos na resposta à insulina, são reguladores-chave do envelhecimento numa série de animais, desde vermes e moscas até aos seres humanos. A descoberta sugeriu que o envelhecimento não é um processo aleatório – na verdade, genes específicos o regulam – e abriu a porta para novas pesquisas sobre como o envelhecimento ocorre a nível molecular.
Recentemente, um conjunto de artigos documentou uma nova via bioquímica que regula o envelhecimento, baseada em sinais transmitidos entre as mitocôndrias, as organelas mais conhecidas como a potência da célula. Trabalhando com vermes, os investigadores descobriram que os danos nas mitocôndrias nas células cerebrais desencadearam uma resposta de reparação que foi então amplificada, desencadeando reações semelhantes nas mitocôndrias por todo o corpo do verme. O efeito desta atividade de reparação foi prolongar a vida útil do organismo: os vermes com danos mitocondriais reparados viveram 50% mais.
Além do mais, as células da linha germinativa – as células que produzem óvulos e espermatozóides – foram fundamentais para este sistema de comunicação anti-envelhecimento. É uma descoberta que acrescenta novas dimensões às preocupações com a fertilidade implícitas quando as pessoas falam sobre o envelhecimento e o seu “relógio biológico”. Algumas das descobertas foram relatadas na Science Advances e outras foram publicadas no servidor de pré-impressão científica biorxiv.org.
A investigação baseia-se num trabalho recente que sugere que as mitocôndrias são organelas sociais que podem comunicar entre si mesmo quando estão em tecidos diferentes. Em essência, as mitocôndrias funcionam como walkie-talkies celulares, enviando mensagens por todo o corpo que influenciam a sobrevivência e a expectativa de vida de todo o organismo.
“O importante aqui é que além dos programas genéticos, existe também um fator muito importante para regular o envelhecimento, que é a comunicação entre os tecidos”, disse David Vilchez, que estuda envelhecimento na Universidade de Colônia e não esteve envolvido no estudo. novas pesquisas.
O biólogo celular Andrew Dillin descobriu os primeiros indícios desse novo caminho que regula a expectativa de vida há cerca de uma década. Ele estava procurando genes que prolongassem a vida nos vermes Caenorhabditis elegans quando descobriu que danificar geneticamente as mitocôndrias prolongava a vida dos vermes em 50%.
Isso foi inesperado. Dillin presumia que as mitocôndrias defeituosas acelerariam a morte em vez de prolongar a vida – afinal, as mitocôndrias são fundamentais para o funcionamento celular. No entanto, por alguma razão, obstruir o bom funcionamento das mitocôndrias obrigou os vermes a viver mais tempo.
Mais intrigante foi o fato de as mitocôndrias danificadas no sistema nervoso dos vermes parecerem estar a provocar o efeito. “Isso realmente diz que algumas mitocôndrias são mais importantes que outras”, disse Dillin, que hoje é professor na Universidade da Califórnia, em Berkeley. “Os neurônios ditam isso para o resto do organismo, e isso foi realmente surpreendente.”
Agora, Dillin e a sua equipe expandiram essa descoberta, descobrindo novos detalhes sobre como as mitocôndrias no cérebro comunicam com as células do corpo do verme para prolongar a vida.
Primeiro, ele precisava entender por que os danos às mitocôndrias cerebrais poderiam ter um efeito benéfico no organismo. O processo de geração de energia de uma mitocôndria requer uma maquinaria molecular extremamente complexa, com dezenas de partes proteicas diferentes. Quando as coisas correm mal, como quando alguns componentes estão em falta ou mal dobrados, as mitocôndrias ativam uma resposta ao stress, conhecida como resposta proteica desdobrada, que fornece enzimas de reparação para ajudar os complexos a montarem-se adequadamente e a restaurarem a função mitocondrial. Desta forma, a resposta proteica desdobrada mantém as células saudáveis.
Dillin esperava que esse processo ocorresse apenas dentro dos neurônios com mitocôndrias danificadas. No entanto, ele observou que as células de outros tecidos do corpo do verme também ativavam respostas de reparação, embora as suas mitocôndrias estivessem intactas.
Assim como levar um carro ao mecânico regularmente, a resposta proteica desdobrada parecia manter as células em boas condições de funcionamento.
Foi esta atividade de reparação que ajudou os vermes a viver mais tempo. Assim como levar um carro ao mecânico regularmente, a resposta proteica desdobrada parecia manter as células em boas condições de funcionamento e funcionar como detalhes anti-envelhecimento. O que permaneceu misterioso foi como essa resposta proteica desdobrada foi comunicada ao resto do organismo.
Após alguma investigação, a equipe de Dillin descobriu que as mitocôndrias em neurônios estressados usavam vesículas – recipientes semelhantes a bolhas que movem materiais ao redor da célula ou entre células – para transportar um sinal chamado Wnt além das células nervosas para outras células do corpo. Os biólogos já sabiam que o Wnt desempenha um papel na definição do padrão corporal durante o desenvolvimento embrionário inicial, durante o qual também desencadeia processos de reparação, como a resposta proteica desdobrada. Ainda assim, como a sinalização Wnt, quando ativada em um adulto, poderia evitar a ativação do programa embrionário?
Dillin suspeitou que deveria haver outro sinal com o qual Wnt interagiu. Após mais trabalho, os investigadores descobriram que um gene expresso nas mitocôndrias da linha germinativa – e em nenhuma outra mitocôndria – pode interromper os processos de desenvolvimento de Wnt. Esse resultado sugeriu-lhe que as células germinativas desempenham papéis críticos na transmissão do sinal Wnt entre o sistema nervoso e os tecidos do resto do corpo.
“A linha germinativa é absolutamente essencial para isso”, disse Dillin. Não está claro, no entanto, se as mitocôndrias da linha germinal actuam como amplificadores, recebendo o sinal das mitocôndrias do cérebro e transmitindo-o para outros tecidos, ou se os tecidos receptores estão “escutando” sinais de ambas as fontes.
De qualquer forma, a força do sinal da linha germinativa regula a vida do organismo, disse Dillin. À medida que um verme envelhece, a qualidade dos seus óvulos ou espermatozoides diminui – o que chamamos de tique-taque do relógio biológico. O declínio também se reflete na mudança na capacidade das células germinativas de transmitir sinais das mitocôndrias do cérebro, sugeriu ele. À medida que o verme envelhece, a sua linha germinativa transmite o sinal de reparação com menos eficácia e, por isso, o seu corpo também diminui.
Os cientistas ainda não sabem se estas descobertas se aplicam aos humanos e à forma como envelhecemos. Ainda assim, a hipótese faz sentido de um ponto de vista evolutivo mais amplo, disse Dillin. Enquanto as células germinativas estiverem saudáveis, elas enviam sinais pró-sobrevivência para garantir que o organismo hospedeiro sobreviva para se reproduzir. Mas à medida que a qualidade das células germinativas diminui, não há razão evolutiva para continuar a prolongar ainda mais o tempo de vida; da perspectiva da evolução, a vida existe para se reproduzir.
O fato de as mitocôndrias poderem conversar entre si pode parecer um tanto alarmante, mas há uma explicação. Há muito tempo, as mitocôndrias eram bactérias de vida livre que uniram forças com outro tipo de célula primitiva para trabalharem juntas no que se tornou as nossas modernas células complexas. Portanto, a sua capacidade de comunicação é provavelmente uma relíquia do ancestral bacteriano de vida livre das mitocôndrias.
“Essa pequena coisa que funciona dentro das células há bilhões de anos ainda mantém suas origens bacterianas”, disse Dillin. E se a sua investigação em vermes se mantiver em organismos mais complexos como os humanos, é possível que as suas mitocôndrias estejam a falar agora da sua idade.
Publicado em 16/01/2024 14h42
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