doi.org/10.1038/s41586-023-06889-6
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#Câncer de mama
Pesquisadores da UNC descobriram como as células cancerígenas escapam à detecção imunológica desativando a via cGAS-STING, oferecendo novos caminhos para o tratamento do câncer.
Cada vez que uma célula cancerígena se divide, ela sofre danos nas suas próprias moléculas de DNA. Pesquisadores, incluindo Gaorav Gupta, MD, PhD, professor associado do Departamento de Oncologia de Radiação da Faculdade de Medicina da UNC, há muito se perguntam como os cânceres são capazes de escapar da detecção pelas próprias defesas do corpo, apesar do sistema imunológico estar em constante vigilância com células exibindo danos no DNA.
Descoberta inovadora na pesquisa do câncer
Novas descobertas do laboratório de Gupta, publicadas em 10 de janeiro na Nature, mostram como a via cGAS-STING – uma via dentro das células essencial para ativar a resposta imune inflamatória – é desencadeada para prevenir a formação de câncer, detectando danos no DNA dentro das células. No processo, a equipe de investigação descobriu a “chave” que “desbloqueia” a via cGAS/STING, que normalmente é desligada para prevenir inflamação excessiva em condições saudáveis.
“Nossas descobertas sugerem que a perda dessa via pode ser o que permite que as células do câncer de mama resistam a altos níveis de danos ao DNA sem serem reconhecidas pelo sistema imunológico”, disse Gupta, que também é professor associado do Departamento de Bioquímica e Biofísica e membro do Centro de Câncer Lineberger da UNC. “Estamos muito interessados em identificar formas de reativar esta via para tratar e potencialmente até prevenir o desenvolvimento do cancro.”
A chave para liberar o cGAS
Uma enzima chamada GMP-AMP sintase cíclica (cGAS) é bem conhecida por seu papel como mensageira do sistema imunológico. Os vírus de DNA de fita dupla, como o herpes simplex e a varicela, e as células danificadas pelo DNA são percebidos como ameaças e resíduos para o corpo. Em resposta, o cGAS tem a tarefa de apelar ao sistema imunológico para procurar a ameaça e eliminá-la do corpo.
Em 2020, Robert McGinty, MD, PhD na Escola de Farmácia UNC Eshelman, Pengda Liu, PhD, e Qi Zhang, PhD, do Departamento de Bioquímica e Biofísica da UNC, estavam entre as primeiras equipes de pesquisa fazendo uma descoberta marcante sobre cGAS. O seu artigo, publicado na Science, revelou que o cGAS está “bloqueado” num esforço para evitar que o corpo desencadeie a resposta imunitária inflamatória, a menos que seja absolutamente necessário.
“Está num estado ‘desligado’ porque tem uma afinidade muito mais forte pelas moléculas de histonas, que são proteínas em torno das quais o nosso DNA está empacotado, do que pelo próprio DNA”, disse Gupta. “Você pode pensar no cGAS como estando preso por meio de sua ligação às histonas, incapaz de cumprir seu dever de reconhecer o DNA, a menos que seja liberado por alguma chave.”
À luz das descobertas dos seus colegas, Gupta contactou-os para testar uma nova hipótese, utilizando os ensaios que tinham desenvolvido anteriormente e utilizados nesses estudos. O laboratório de Gupta estava curioso para saber se uma proteína que está sendo investigada em seu laboratório, a MRE11, que é conhecida por reconhecer fragmentos quebrados de DNA, também pode ser a chave que libera o cGAS de sua prisão de histonas. Na verdade, os investigadores descobriram que o MRE11, no processo de reconhecimento e ligação ao DNA quebrado, liberta simultaneamente cGAS das histonas.
“Isto foi fascinante porque o MRE11 era conhecido por detectar e reparar danos no DNA, mas as evidências que descobri indicaram que o MRE11 desempenha um papel diferente, nomeadamente na activação do sistema imunológico inato”, disse Min-Guk Cho, PhD, pós-doutorando no Centro de Investigação de Gupta, laboratório e coautor do artigo.
A conexão entre inflamação e morte celular
Os investigadores também descobriram que quando o MRE11 e o cGAS interagem entre si, iniciam uma forma especializada de morte celular chamada necroptose. Ao contrário de outras formas de morte celular, a necroptose faz com que as células morram de uma forma que desencadeia a ativação imunológica, tornando mais fácil para o corpo iniciar um esforço conjunto.
“Ligar Mre11 e cGAS à ativação da necroptose é uma forma muito eficaz de suprimir a formação de tumor”, disse Gupta. “Quando o MRE11 e o cGAS são ativados por uma célula pré-cancerosa danificada, eles cooperam para ativar uma forma de morte celular que estimula o sistema imunológico, para ajudar nosso corpo a eliminar as células antes que elas se transformem em câncer”.
Tratamento clínico futuro e colaborações
Gupta e colegas do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center estão recrutando ativamente pacientes para um ensaio clínico na UNC para examinar a combinação de radiação e imunoterapia como meio de tratar certos tipos de câncer de mama.
Com esta nova informação em mãos, os investigadores verão se a via responde mais ou menos a estas terapias, ou se tipos específicos de terapias podem envolver esta via de forma mais eficaz e resultar em melhores resultados clínicos.
Publicado em 12/01/2024 14h09
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