doi.org/10.1073/pnas.2306682120
Credibilidade: 989
#Parkinson
Pesquisadores do Scripps Research Institute, na Flórida, desenvolveram um novo método para neutralizar os níveis da proteína α-sinucleína, visando o mRNA que as forma. A estratégia abre muitas portas de investigação com potenciais abordagens terapêuticas para tratar doenças neurodegenerativas.
Em um artigo, “Diminuindo os níveis de proteína α-sinucleína intrinsecamente desordenados, visando seu mRNA estruturado com uma quimera de direcionamento de ribonuclease”, publicado na PNAS, a equipe apresenta Synucleozid-2.0 e Syn-RiboTAC, uma dupla de ligação e degradação de mRNA que permitiu modulação da proteína altamente indrogável, α-sinucleína, visando seu mRNA codificador.
As doenças neurodegenerativas, especialmente a doença de Parkinson (DP), representam desafios terapêuticos significativos devido à dificuldade em atingir proteínas específicas como a α-sinucleína, que apresentam níveis aumentados associados à progressão da doença.
Os métodos convencionais, tais como anticorpos ou oligonucleótidos antisense, são limitados quando têm como alvo proteínas intrinsecamente desordenadas como a α-sinucleína, uma vez que carecem de estruturas tridimensionais estáveis, locais ou bolsas típicas de ligação de moléculas pequenas, que são frequentemente os alvos convencionais para compostos medicamentosos.
Ao criar um método para atingir a estrutura codificadora do mRNA antes de formar a proteína, os pesquisadores criaram uma ferramenta que pode contornar a dificuldade de atingir a proteína totalmente formada, limitando seus níveis iniciais de produção.
Em neurônios derivados de pacientes com DP, o Syn-RiboTAC restaurou indiretamente a expressão de cerca de metade dos genes desregulados. A redução nos níveis de α-sinucleína provavelmente permitiu a restauração de alguns genes desregulados interrompidos pela sua acumulação anormal. Os efeitos posteriores da redução da α-sinucleína também poderiam aliviar o estresse celular, permitindo que as células recuperassem a função normal e os padrões de expressão gênica.
Os resultados são um avanço, ilustrando que proteínas tradicionalmente “indruggáveis”, como a α-sinucleína, podem ser direcionadas através da ligação de mRNA, expandindo a capacidade de drogação de proteínas relacionadas a doenças através de ligantes e degradadores de moléculas pequenas.
Como a DP atualmente não tem cura, são necessários tratamentos eficazes para o alívio dos sintomas para manter a qualidade de vida. A nova estratégia requer mais investigação num ambiente clínico terapêutico onde muitas necessidades médicas não satisfeitas aguardam urgentemente a expansão da capacidade de medicação de proteínas atualmente não-medicáveis.
Publicado em 10/01/2024 21h42
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