doi.org/10.1073/pnas.2300305120
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#Medicamentos
Os cientistas descobriram um mecanismo “suicida” nos receptores dos canais iônicos que permite a detecção de calor e dor.
A capacidade de detectar com precisão o calor e a dor é crítica para a sobrevivência humana. No entanto, os mecanismos moleculares por trás da forma como o nosso corpo identifica estes perigos têm sido um mistério para os cientistas.
Agora, pesquisadores da Universidade de Buffalo desvendaram os complexos fenômenos biológicos que impulsionam essas funções críticas. A sua investigação, publicada recentemente no Proceedings of the National Academy of Sciences, descobriu uma reação “suicida” anteriormente desconhecida e completamente inesperada em receptores de canais iónicos que explica os mecanismos complicados subjacentes à sensibilidade à temperatura e à dor.
A pesquisa poderia ser aplicada ao desenvolvimento de analgésicos mais eficazes.
Aviso de perigo iminente
“A razão para termos uma sensibilidade a altas temperaturas é clara”, diz Feng Qin, PhD, autor correspondente e professor de fisiologia e biofísica na Escola de Medicina e Ciências Biomédicas Jacobs da UB. “Precisamos distinguir o que é frio e o que é quente para sermos avisados do perigo corporal iminente.”
É portanto impossível separar a sensibilidade à temperatura e à dor.
“Os receptores que detectam a temperatura também medeiam a transdução de sinais de dor, como o calor nocivo”, diz Qin. “Assim, esses receptores sensíveis à temperatura também estão entre os mais críticos para o controle da dor.”
Por esse motivo, Qin diz que compreender como funcionam é o primeiro passo em direção ao desenvolvimento de uma nova geração de novos analgésicos com menos efeitos colaterais.
Os pesquisadores da UB se concentraram em uma família de canais iônicos conhecidos como canais TRP (potencial de receptor transitório) e em particular no TRPV1, o receptor que é ativado pela capsaicina, o ingrediente que dá às pimentas seu calor picante. São receptores cutâneos, localizados nas terminações dos nervos periféricos da pele.
No entanto, descobrir como demonstrar o quão termossensíveis são esses receptores tem sido um desafio.
Qin explica que as proteínas absorvem calor e o convertem em uma forma de energia chamada alterações de entalpia, que estão associadas a alterações na conformação de uma proteína. “Quanto mais forte for a sensibilidade à temperatura de um receptor, maior deverá ser a mudança de entalpia”, diz ele.
Ele e seus colegas já haviam desenvolvido um medidor de temperatura ultrarrápido para detectar em tempo real a ativação de um sensor de temperatura. “Estimamos que a sua energia de ativação seja enorme, quase uma ordem de grandeza maior do que a de outras proteínas receptoras”, diz Qin, observando que se espera que o total real gerado pela ativação seja muito maior.
Então eles decidiram tentar medir diretamente a absorção de calor dos receptores de temperatura, uma tarefa que Qin chama de “assustadora”, pois exigia o desenvolvimento de novas metodologias, bem como a aquisição de instrumentação cara e sofisticada.
Como detonar uma bomba atômica
Usando o receptor TRPV1 como protótipo, eles descobriram que o calor induz transições térmicas robustas e complexas no receptor em uma escala extraordinária. “É como detonar uma bomba atômica dentro de proteínas”, diz Qin.
Os investigadores também descobriram que estas transições térmicas dramáticas do receptor acontecem apenas uma vez. “O que descobrimos é que, para atingir sua sensibilidade a altas temperaturas, o canal iônico precisa passar por mudanças estruturais extremas em seu estado funcional, e essas mudanças extremas comprometem a estabilidade da proteína”, explica Qin. “Essas descobertas surpreendentes e não convencionais implicam que o canal sofre um desdobramento irreversível após sua abertura – que ele comete suicídio.”
O que torna a descoberta ainda mais notável, continua ele, é que ela desafia a expectativa convencional de que um receptor de temperatura deveria ser mais estável termicamente, especialmente quando ativado por temperaturas na faixa que ele pode detectar.
“Nossa nova descoberta vai contra essa expectativa e a noção de reversibilidade, que é observada em quase todos os outros tipos de receptores”, diz ele.
Uma possível explicação reside no dilema entre princípios físicos e necessidades biológicas. “A necessidade biológica – a forte sensibilidade dos receptores à temperatura – aparentemente requer uma energia maior do que as mudanças estruturais reversíveis na proteína podem proporcionar”, diz ele. “Assim, os receptores têm de utilizar meios não convencionais e autodestrutivos para satisfazer a sua procura de energia. É notável como os receptores de temperatura transformam o desdobramento de proteínas em vantagem, usando um processo geralmente considerado destrutivo para a função fisiológica”.
Se novos canais iônicos se formam ou não para substituir os antigos é uma das questões que Qin e seus colegas planejam investigar a seguir. Ele diz que pode até ser possível que os neurônios possam implantar alguma forma inesperada de detectar e “resgatar” os canais danificados nos locais ou reabastecê-los com canais novos e sintetizados.
“É importante notar que, uma vez que a alta temperatura detectada pelo receptor pode causar danos aos tecidos, o corpo pode não se importar com o destino dos canais iônicos destruídos, uma vez que o tecido precisa ser regenerado de qualquer maneira”, especula Qin. “Esta é talvez a estratégia ‘inteligente’ que a natureza descobriu para melhor atender à demanda de sensibilidade a altas temperaturas do canal.”
Publicado em 07/01/2024 13h29
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