Uma nova pesquisa explorou como uma proteína chamada tau, crítica para a doença de Alzheimer, passa de normal para um estado doente. Esta descoberta apresenta um novo alvo para potencialmente prevenir ou tratar esta doença progressiva debilitante que destrói lentamente a função cognitiva e a memória. A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência em idosos e a sétima causa de morte nos Estados Unidos, de acordo com o Instituto Nacional do Envelhecimento.
A doença de Alzheimer, a forma mais prevalente de demência, atualmente não tem cura ou terapia eficaz, em parte devido a lacunas em nossa compreensão de como o distúrbio neurodegenerativo progressivo surge no cérebro.
Agora, uma nova pesquisa da Flinders University demonstrou como uma proteína chamada tau, que é um fator crítico no desenvolvimento da doença de Alzheimer, passa de normal para um estado de doença. Além disso, o estudo revela como essa descoberta pode fornecer um alvo terapêutico.
Publicadas em 6 de julho de 2022, na revista Science Advances, as descobertas da equipe fornecem esperança para impedir que o processo de transformação da tau aconteça, mantendo a tau em um estado saudável e evitando consequências prejudiciais nas células cerebrais.
“Juntamente com um pequeno peptídeo chamado beta-amiloide, a proteína tau é um fator central na doença de Alzheimer. A tau é necessária para os efeitos tóxicos nas células cerebrais que resultam em função de memória prejudicada”, diz o autor sênior do estudo, Dr. Arne Ittner, pesquisador sênior em neurociência no Flinders Health and Medical Research Institute.
A tau se acumula em depósitos dentro das células cerebrais à medida que a doença de Alzheimer progride. A tau é altamente transformada ao longo deste processo, com vários depósitos compostos de tau com múltiplas modificações menores em muitas posições diferentes dentro da molécula de tau.
Embora os neuropatologistas saibam sobre essas mudanças na tau há décadas, ainda não está claro como a tau chega a esse estágio multimodificado. A nova pesquisa resolveu parte desse mistério e fornece um novo mecanismo para explicar como a tau é progressivamente modificada.
O estudo se propôs a responder se uma mudança em um ponto específico do tau tornaria mais fácil a modificação de outro ponto. A equipe se concentrou na relação entre a tau e as proteínas quinases, que são enzimas que introduzem alterações na tau.
“Normalmente, as proteínas quinases têm como alvo pontos específicos, chamados sítios de fosforilação, na tau e em outras proteínas, e introduzem mudanças apenas nesses pontos específicos”, diz a autora principal do estudo, Dra. Kristie Stefanoska, pesquisadora em demência da Flinders University.
“No entanto, suspeitamos que algumas dessas enzimas são capazes de atingir vários pontos da tau e o fariam de forma ainda mais eficiente se a tau já estivesse modificada em um ponto para começar.”
Os pesquisadores conduziram um grande experimento que incluiu até 20 alterações diferentes na tau e 12 enzimas, concentrando-se no tipo mais abundante de alteração observada na tau do cérebro de pacientes com Alzheimer.
Embora o estudo tenha descoberto que uma mudança no tau facilita a introdução de outra mudança, também foi capaz de identificar “sítios mestres” no tau, sendo pontos específicos que governam as modificações subsequentes na maioria dos outros sites.
“Ao modificar esses locais mestres, fomos capazes de conduzir a modificação em vários outros pontos dentro da tau, levando a um estado semelhante ao observado nos cérebros dos pacientes de Alzheimer”, diz o Dr. Ittner.
O próximo passo para a equipe foi ver se os sites mestres poderiam ser direcionados para reduzir as propriedades tóxicas da tau na doença de Alzheimer, em uma tentativa de melhorar a função da memória.
O estudo atual empregou camundongos que têm amiloide e tau e desenvolveram sintomas semelhantes aos da doença de Alzheimer, incluindo déficits de memória. Os pesquisadores descobriram que os camundongos não desenvolveram déficits de memória quando tinham uma versão da tau que não possuía um dos locais mestres identificados, em comparação com os camundongos que tinham a versão usual da tau.
A equipe agora investigará como suas descobertas podem ser traduzidas em um tratamento.
“Mostramos que esse novo conceito tem potencial terapêutico, mas trabalhos futuros são necessários para entender o papel desses locais mestres na saúde e na doença”, diz a Dra. Stefanoska.
“A modificação da Tau na doença de Alzheimer é um processo complicado. O nosso é o primeiro estudo a vincular uma mudança inicial na tau com a modificação em vários locais ao longo de toda a proteína.”
Os autores dizem que o novo mecanismo e os locais principais em seu centro podem se aplicar a uma série de distúrbios neurológicos nos quais a tau está envolvida, incluindo doença de Parkinson, lesão cerebral crônica induzida por concussão e acidente vascular cerebral.
“Retardar as mudanças nos locais principais da tau nessas doenças pode frear a toxicidade da tau e a demência”, diz o Dr. Ittner.
“Esse novo mecanismo nos ajuda a entender por que há uma extensa modificação da tau na doença de Alzheimer em primeiro lugar. Isso ajudará pesquisadores e médicos a projetar meios para um diagnóstico melhor e mais precoce”.
Publicado em 17/07/2022 20h00
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