Teste de terapia genética crucial para técnica precisa de edição de genoma conhecida como edição de base.
É hora do teste para o primo de CRISPR.
Um ensaio clínico que tratou recentemente seu primeiro participante testará se a edição de base – um método de edição de genoma relacionado ao sistema CRISPR-Cas9 – pode ser usado com segurança para fazer alterações precisas de uma única letra em uma sequência de DNA em um regulador de colesterol Gene sem quebrar as duas fitas de DNA primeiro, como CRISPR-Cas9 faria.
Este estudo será seguido por outro teste de edição de base, programado para tratar seu primeiro participante ainda este ano, que terá como objetivo tratar a doença das células falciformes, um distúrbio genético do sangue.
Espera-se que ambos os testes relatem resultados em 2023, e outros tratamentos de edição de base estão trabalhando no pipeline para testes clínicos. “É muito emocionante que os primeiros ensaios clínicos estejam começando, com CRISPR-Cas9 e agora também com edição de base”, diz Gerald Schwank, que estuda o uso de edição de genoma para tratar doenças na Universidade de Zurique, na Suíça. “Temos muito a aprender.”
Na edição do genoma CRISPR-Cas9, a enzima Cas9 quebra ambas as fitas de DNA no local que deve ser editado. Os processos de reparo do DNA da célula costuram as fitas de volta, mas às vezes cometem erros. Isso significa que uma série de alterações na sequência de DNA são possíveis com cada edição.
A edição de base, por outro lado, evita cortar ambas as fitas do DNA acoplando uma proteína Cas9 que corta apenas uma fita de DNA, em vez de ambas, a outra enzima que converte quimicamente uma letra de DNA em outra. O Cas9 direciona a enzima de edição de base para o local correto no genoma; a outra enzima então atua nesse local, idealmente produzindo apenas uma edição.
Esse nível de precisão estimulou a esperança de que a técnica pudesse fornecer terapias mais seguras e controláveis para doenças genéticas do que é possível com o CRISPR-Cas9. Desde que a edição de base foi desenvolvida pela primeira vez, em 2016, vários editores de base foram projetados para alterar o DNA de diferentes maneiras, com maior eficiência e menores chances de introduzir alterações genéticas indesejadas.
Colesterol mais baixo
O teste anunciado esta semana usará um editor de base para converter uma base de adenina (A) em uma guanina (G) no DNA que codifica uma proteína chamada PCSK9, um regulador chave dos níveis de colesterol no sangue. A abordagem, desenvolvida pela Verve Therapeutics em Cambridge, Massachusetts, visa reduzir a quantidade de PCSK9 funcional em pessoas com uma condição chamada hipercolesterolemia familiar heterozigótica, que causa colesterol alto e pode levar a doenças cardíacas. A desativação da PCSK9 demonstrou reduzir os níveis de colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas, e várias terapias já existentes no mercado reduzem a atividade da PCSK9.
“Pode ser muito promissor”, diz Piter Bosma, que estuda doenças do fígado nos Centros Médicos da Universidade de Amsterdã. Bosma aponta para resultados pré-clínicos em macacos (Macaca fascicularis) publicados no ano passado, que mostraram que o tratamento reduziu os níveis sanguíneos de PCSK9 em 81% e reduziu os níveis de colesterol no sangue sem efeitos colaterais prejudiciais aparentes1. Outro estudo em macacos feito por Schwank e seus colegas também descobriu que o tratamento era seguro2.
Embora cautelosamente otimistas, os pesquisadores procurarão ver se o tratamento introduz alterações genéticas fora do alvo. O risco desses efeitos colaterais pode ser equilibrado pelo benefício do tratamento para pessoas com níveis muito altos de colesterol, mas os pesquisadores precisarão de dados de segurança de longo prazo antes de terem certeza de que o tratamento pode ser usado mais amplamente. “Talvez saibamos disso daqui a muitos anos, mas não por enquanto”, diz Bosma.
Dentro e fora
O verve trial visa editar células diretamente no corpo. A equipe envolveu os componentes de edição de base – RNA mensageiro que codifica a enzima necessária para alterar o DNA e um trecho extra de RNA que direcionará as enzimas para o local correto – em nanopartículas lipídicas, semelhantes às usadas na formulação do mRNA COVID -19 vacinas. As nanopartículas serão concentradas no fígado, um local chave para a produção de PCSK9.
Por outro lado, o próximo teste com células falciformes usará a edição de base para alterar o DNA nas células-tronco do sangue que foram removidas do corpo. As células editadas serão então reinfundidas nos participantes. O teste será conduzido pela Beam Therapeutics, também sediada em Cambridge, que colaborou com a Verve para desenvolver a terapia de edição de base de colesterol.
Outras terapias de edição de base estão sendo desenvolvidas para tratar doenças como leucemia; uma condição metabólica rara chamada doença de armazenamento de glicogênio; e a doença de Stargardt, que pode causar cegueira. E outras abordagens derivadas do CRISPR estão sendo preparadas para sua própria incursão na clínica. Enzimas alternativas Cas foram descobertas que podem editar RNA em vez de DNA. Schwank diz que seu laboratório passou principalmente da edição básica para uma técnica chamada edição principal, que oferece mais precisão: “Está tudo se movendo rapidamente”.
Publicado em 20/07/2022 09h48
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