O gene amadurece o esqueleto da célula.
“Sou um caçador profissional de alfinetes no palheiro”, respondeu o geneticista Thijn Brummelkamp quando perguntado por que consegue encontrar proteínas e genes que outros perderam, apesar de alguns permanecerem indescritíveis por até quarenta anos. Seu grupo de pesquisa no Instituto do Câncer da Holanda identificou mais uma vez um desses “genes misteriosos” – o gene que garante a forma final da proteína actina, um componente-chave do nosso esqueleto celular – é produzido. Essas descobertas foram publicadas recentemente na revista Science.
A actina é uma das moléculas mais comuns em uma célula e um componente chave do esqueleto celular, razão pela qual os biólogos celulares estão particularmente interessados nela. Em nossa vida, produzimos mais de 100 quilos de actina. Está presente em grandes quantidades em todos os tipos de células e tem uma variedade de funções, incluindo dar estrutura às células e torná-las mais firmes, desempenhando um papel fundamental na divisão celular, impulsionando as células para frente e dando força aos nossos músculos. As pessoas que têm proteínas de actina defeituosas geralmente têm doenças musculares. Muito se sabe sobre a função da actina, mas como é produzida a versão final dessa proteína vital e qual gene é o responsável?
“Nós não sabíamos”, diz Brummelkamp, cuja missão é descobrir a função de nossos genes.
Genética em células humanas haplóides
Brummelkamp desenvolveu uma série de métodos exclusivos para esse fim ao longo de sua carreira, o que lhe permitiu ser o primeiro a inativar genes em larga escala para sua pesquisa genética em células humanas há vinte anos. “Você não pode cruzar pessoas como moscas de fruta e ver o que acontece.” Desde 2009, Brummelkamp e sua equipe usam células haploides – células contendo apenas uma cópia de cada gene em vez de duas (uma de seu pai e outra de sua mãe). Embora essa combinação de dois genes forme a base de toda a nossa existência, ela também cria ruídos indesejados ao realizar um experimento genético porque as mutações geralmente ocorrem em apenas uma versão de um gene (a do seu pai, por exemplo) e não na outra.
Método multiuso para genética em células humanas
Juntamente com outros pesquisadores, Brummelkamp usa esse método multifuncional para encontrar as causas genéticas de condições específicas. Ele já mostrou como o vírus Ebola e vários outros vírus, assim como certas formas de quimioterapia, conseguem entrar em uma célula. Ele também investigou por que as células cancerosas são resistentes a certos tipos de terapia e descobriu uma proteína encontrada nas células cancerígenas que atua como um freio no sistema imunológico. Desta vez, ele foi à procura de um gene que amadurece a actina – e, como resultado, o esqueleto da célula.
Em busca da tesoura
Antes que uma proteína esteja completamente “acabada” – ou madura, como os pesquisadores a descrevem na Science – e possa desempenhar plenamente sua função na célula, ela geralmente precisa ser despojada de um aminoácido específico primeiro. Este aminoácido é então cortado de uma proteína por uma tesoura molecular. Isso também ocorre com a actina. Era conhecido de que lado da actina o aminoácido relevante é cortado. No entanto, ninguém conseguiu encontrar a enzima que atua como tesoura nesse processo.
Peter Haahr, um pós-doc no grupo de Brummelkamp, trabalhou no seguinte experimento: primeiro, ele causou mutações aleatórias (erros) em células haploides aleatórias. Em seguida, ele selecionou as células contendo a actina imatura, adicionando um anticorpo marcado com fluorescência às suas células que se encaixam no local exato onde o aminoácido é cortado. Como terceiro e último passo, ele investigou qual gene sofreu mutação após esse processo.
Eles o chamaram de ‘ACTMAP’
Então veio o momento “eureka”: Haahr havia rastreado a tesoura molecular que cortava o aminoácido essencial da actina. Essas tesouras eram controladas por um gene com uma função até então desconhecida; com quem nenhum pesquisador jamais havia trabalhado. Isso significa que os pesquisadores foram capazes de nomear o gene por conta própria e decidiram usar ACTMAP (ACTin Maturation Protease).
Para testar se a falta de ACTMAP leva a problemas nos seres vivos, eles desligaram o gene em camundongos. Eles observaram que a actina no esqueleto celular desses camundongos permaneceu inacabada, como esperado. Eles ficaram surpresos ao descobrir que os camundongos permaneceram vivos, mas sofriam de fraqueza muscular. Os pesquisadores conduziram esta pesquisa junto com cientistas da VU Amsterdam.
Mais tesouras encontradas no esqueleto da célula
ACTMAP não é o primeiro gene misterioso descoberto por Brummelkamp que desempenha um papel na função do nosso esqueleto celular. Usando o mesmo método, seu grupo conseguiu detectar três tesouras moleculares desconhecidas nos últimos anos que cortam um aminoácido da tubulina, o outro componente principal do esqueleto celular. Essas tesouras permitem que a tubulina desempenhe suas funções dinâmicas adequadamente dentro da célula. As últimas tesouras (MATCAP) foram descobertas e descritas na Science deste ano. Através deste trabalho anterior sobre o esqueleto celular, Brummelkamp conseguiu chegar à actina.
Missão: mapear todos os 23.000 genes
“Infelizmente, nossa nova descoberta sobre a actina não nos diz como curar certas condições musculares”, diz Thijn Brummelkamp. “Mas fornecemos novos conhecimentos fundamentais sobre o esqueleto celular que podem ser úteis para outras pessoas mais tarde.” Além disso, Brummelkamp, cuja missão é mapear a função de todos os nossos 23.000 genes um dia, pode marcar outro novo gene de sua lista gigantesca. Afinal, não sabemos o que metade de nossos genes faz, o que significa que não podemos intervir quando algo dá errado.
Publicado em 27/10/2022 22h57
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