Pesquisadores examinando cérebros post-mortem confirmam uma hipótese de longa data que explica a conexão do neurotransmissor com um distúrbio debilitante.
Como a dopamina química do cérebro se relaciona com a esquizofrenia? É uma pergunta que irrita os cientistas há mais de 70 anos, e agora pesquisadores do Lieber Institute for Brain Development (LIBD) acreditam ter resolvido o enigma desafiador. Esse novo entendimento pode levar a um melhor tratamento da esquizofrenia, um distúrbio cerebral frequentemente devastador, caracterizado por pensamentos delirantes, alucinações e outras formas de psicose.
Através de sua exploração da expressão de genes no núcleo caudado – uma região do cérebro ligada à tomada de decisão emocional – os cientistas descobriram evidências físicas de que as células neuronais são incapazes de controlar com precisão os níveis de dopamina. Eles também identificaram o mecanismo genético que controla o fluxo de dopamina. Suas descobertas foram publicadas hoje (1º de novembro) na revista Nature Neuroscience.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 1 em cada 300 pessoas em todo o mundo sofre de esquizofrenia, que atinge cerca de 24 milhões de pessoas. Essa taxa sobe para 1 em 222 pessoas se forem considerados apenas os adultos.
“Até agora, os cientistas não conseguiram decifrar se a ligação da dopamina era um fator causal ou apenas uma maneira de tratar a esquizofrenia”, disse Daniel R. Weinberger, MD, coautor do estudo. “Temos a primeira evidência de que a dopamina é um fator causador da esquizofrenia”. Weinberger é executivo-chefe e diretor do Lieber Institute.
A dopamina, um tipo de neurotransmissor, atua como um mensageiro químico que envia sinais entre os neurônios – células nervosas do cérebro – para alterar sua atividade e comportamento. A dopamina é o neurotransmissor de recompensa que permite que as pessoas sintam prazer.
De acordo com o Instituto Nacional de Saúde Mental, a esquizofrenia é uma das 15 principais causas de incapacidade em todo o mundo. As pessoas com a aflição sofrem de sintomas psicóticos, como alucinações, delírios e pensamento desordenado, bem como expressão reduzida de emoções, motivação reduzida para atingir objetivos, dificuldade nas relações sociais, deficiência motora e deficiência cognitiva. Os sintomas geralmente começam no final da adolescência ou no início da idade adulta, embora o comprometimento cognitivo e os comportamentos incomuns às vezes apareçam na infância. Os tratamentos atuais para a esquizofrenia incluem medicamentos antipsicóticos que tratam dos sintomas da psicose, mas não da causa.
“Um dos principais efeitos colaterais das drogas usadas para tratar a esquizofrenia é a falta de prazer e alegria”, disse a Dra. Jennifer Erwin, pesquisadora do Instituto e uma das autoras do relatório. “Em teoria, se pudéssemos atingir o receptor de dopamina especificamente com drogas, isso poderia ser uma nova estratégia de tratamento que não limitaria tanto a alegria de um paciente”.
Os cientistas sabem há décadas que níveis irregulares de dopamina têm alguma conexão com a psicose e são um fator crítico na esquizofrenia, doença de Alzheimer e outros distúrbios neuropsiquiátricos. Drogas que aumentam a dopamina no cérebro, como as anfetaminas, são conhecidas por causar psicose. As drogas que tratam a psicose o fazem reduzindo a atividade da dopamina.
Essas observações inspiraram gerações de cientistas tentando entender se – e como – um desequilíbrio de dopamina realmente se relaciona com a esquizofrenia. A dopamina transmite informações no cérebro interagindo com proteínas na superfície das células cerebrais, chamadas receptores de dopamina. Ao estudar esses receptores, cientistas do Instituto Lieber apresentaram novas evidências confirmando que a dopamina é um fator causador da esquizofrenia.
Os investigadores examinaram centenas de cérebros de espécimes post-mortem doados ao Instituto Lieber de mais de 350 indivíduos, alguns com esquizofrenia e outros sem doença psiquiátrica. Eles escolheram se concentrar no núcleo caudado, uma parte do cérebro que é criticamente importante para aprender a tornar ideias e comportamentos complexos mais automáticos e intuitivos, mas também porque possui o suprimento mais rico de dopamina do cérebro. Eles também estudaram uma região do genoma humano que grandes estudos genéticos internacionais identificaram como estando relacionada ao risco de esquizofrenia. Essa região contém os genes para os receptores de proteínas que respondem à dopamina, o que aponta para a conexão dopamina-esquizofrenia. Mas enquanto os dados genéticos sugerem no máximo um papel dos receptores de dopamina em risco de esquizofrenia, os dados não são conclusivos e não identificam qual é realmente a relação. Os pesquisadores do Lieber Institute foram criticamente mais longe na descoberta dos mecanismos que tornam os receptores de dopamina um fator de risco.
O mecanismo existe especificamente em um subtipo do receptor de dopamina, chamado de autorreceptor, que fica no lado “masculino” da conexão entre os neurônios, o terminal pré-sináptico. Este autorreceptor regula a quantidade de dopamina liberada do neurônio pré-sináptico. Se os autorreceptores estiverem comprometidos, o fluxo de dopamina dentro do cérebro é mal controlado e muita dopamina flui por muito tempo.
Os pesquisadores descobriram que a diminuição da expressão desse autorreceptor no cérebro explica a evidência genética do risco de doença. Isso é consistente com a hipótese predominante de que muita dopamina desempenha um papel na psicose, e uma forte evidência de que o enigma da dopamina-esquizofrenia foi finalmente resolvido.
O neurocientista pioneiro, Dr. Sol Snyder, saudou o estudo como um avanço de muitas décadas. O Dr. Snyder é um distinto professor de neurociência, farmacologia e psiquiatria e fundador do Departamento de Neurociência da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que leva seu nome. Ele foi o cientista que descobriu que as drogas antipsicóticas funcionam reduzindo a dopamina cerebral.
“Há muitos dados confusos indicando a relevância da dopamina e dos receptores de dopamina na esquizofrenia”, disse o Dr. Snyder, que não esteve envolvido neste projeto de pesquisa. “A principal coisa que esses pesquisadores fizeram é coletar dados que juntam tudo e de uma maneira persuasiva para estabelecer que os sistemas de dopamina estão fora de ordem na esquizofrenia, e isso é causal para a doença”.
“Durante décadas, as pessoas debateram a conexão da dopamina com a esquizofrenia”, disse o Dr. Snyder. “Eles costumavam dizer: ‘Bem, isso é interessante para especular, mas não há evidências sólidas’. Mas agora que temos dados muito mais rigorosos disponíveis, continuamos voltando à mesma história. Você não precisa mais chamar isso de hipótese.”
Publicado em 05/11/2022 08h12
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