Pesquisadores do Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas descobriram uma nova combinação de imunoterapia, visando pontos de controle em células T e células supressoras mielóides, que reprogramou com sucesso o microambiente imunológico do tumor (TIME) e melhorou significativamente as respostas antitumorais em modelos pré-clínicos de pancreática Câncer.
Neste estudo, publicado hoje na Nature Cancer, os pesquisadores usaram perfis imunológicos abrangentes em cânceres pancreáticos de camundongos e humanos para identificar sistematicamente os mecanismos de resistência à imunoterapia e investigar potenciais alvos terapêuticos. Eles descobriram que a neutralização de vários mecanismos imunossupressores distintos do TIME melhorou drasticamente as taxas de sobrevivência em modelos de laboratório, apontando para uma opção de tratamento potencial para esse câncer notoriamente letal e sem resposta.
“Esta terapia de combinação tripla levou a uma resposta curativa sem precedentes em nossos modelos”, disse o autor correspondente Ronald DePinho, M.D., professor de Biologia do Câncer. “A visão predominante é que o câncer pancreático é impermeável à imunoterapia, mas este estudo pré-clínico mostra que pode ser vulnerável à terapia combinada correta. Além disso, a presença desses alvos em amostras de câncer pancreático humano levanta a excitante possibilidade de que tais combinações terapêuticas poderia um dia ajudar nossos pacientes.”
O câncer de pâncreas é uma das principais causas de morte por câncer nos Estados Unidos, em parte porque 80% dos casos são diagnosticados em estágio avançado. O câncer pancreático também é considerado “não imunogênico”, o que significa que não responde aos inibidores de checkpoint imunológico anti-PD-1 e anti-CTLA-4 comumente usados. Isso se deve em parte às condições imunossupressoras do TIME, mas os mecanismos por trás dessa resistência não são totalmente compreendidos.
Os pesquisadores usaram perfis imunológicos de alta dimensão e sequenciamento de RNA de célula única para estudar como o TIME é afetado por uma variedade de imunoterapias. Eles identificaram proteínas específicas de checkpoint imunológico, 41BB e LAG, que foram altamente expressas em células T esgotadas.
Ao testar anticorpos direcionados a esses pontos de verificação, os pesquisadores observaram que os modelos tratados com um agonista 41BB e um antagonista LAG3 em combinação apresentavam progressão tumoral mais lenta, níveis mais altos de indicadores de imunidade antitumoral e taxas de sobrevida significativamente melhoradas em comparação com o tratamento com anticorpo sozinho ou com outros inibidores de checkpoint. Notavelmente, esses estudos pré-clínicos espelharam fielmente os dados humanos em sua falta de eficácia da terapia anti-PD1 ou anti-CTLA-4.
Os pesquisadores também confirmaram que esses dois alvos terapêuticos estão presentes em amostras de câncer pancreático humano, com 81% e 93% dos pacientes analisados com células T com expressão 41BB e LAG3, respectivamente.
Como essa combinação de terapia dupla não eliminou completamente os tumores estabelecidos, os pesquisadores também examinaram os esforços para reprogramar o TIME para sensibilizar ainda mais os tumores à imunoterapia. No início, o TIME continha uma abundância de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) expressando CXCR2, uma proteína associada ao recrutamento de células imunossupressoras. A inibição isolada do CXCR2 diminuiu a migração de MDSC e bloqueou o crescimento do tumor, mas não foi curativa. Isso levou os investigadores a considerar uma combinação visando 41BB, LAG3 e CXCR2.
Foi esta combinação tripla que resultou na regressão completa do tumor e melhorou a sobrevida global em 90% dos modelos pré-clínicos. Em um modelo de laboratório mais rigoroso que desenvolve múltiplos tumores de surgimento espontâneo com maior resistência ao tratamento, a combinação alcançou a regressão completa do tumor em mais de 20% dos casos.
“Estes são resultados encorajadores, especialmente considerando a falta de opções eficazes de imunoterapia no câncer pancreático”, disse DePinho. “Ao atingir vários mecanismos sinérgicos que atrapalham a resposta imune, podemos dar às células T uma chance de lutar contra esses tumores. Claro, ainda precisamos ver como essa combinação se traduz em um regime seguro e eficaz na clínica , e convidamos outros pesquisadores a desenvolver esses resultados. Estamos otimistas de que os cânceres pancreáticos, e esperamos que outros cânceres não imunogênicos, possam se tornar vulneráveis à imunoterapia combinada.”
Os autores apontam que esses agentes de imunoterapia específicos atualmente estão passando por ensaios clínicos como monoterapias, sugerindo oportunidades potenciais para traduzir rapidamente essa combinação tripla em estudos clínicos.
Publicado em 06/01/2023 08h53
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