Novas descobertas sugerem que os vasos sanguíneos que fornecem tumores cerebrais agressivos contêm receptores que podem ser direcionados por um novo tipo de nanopartícula de entrega de drogas. Essas partículas podem efetivamente cortar o suprimento de energia do tumor, impedir seu crescimento e disseminação e também causar outras interrupções em sua existência adaptada, até mesmo matando-o.
Pesquisadores da Universidade de Nottingham e da Universidade Duke descobriram altos níveis de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (LDLR) nos vasos sanguíneos que fornecem tumores cerebrais de glioma de alto grau. A descoberta abre a possibilidade de utilizar drogas que já estão sendo desenvolvidas nas duas instituições para atingir esses receptores, permitindo assim que as drogas sejam captadas pelos tumores.
As descobertas foram publicadas recentemente na revista Pharmaceutics.
Gliomas são os tumores cerebrais primários mais comuns e se originam das células gliais do cérebro. Eles são um espectro heterogêneo, de tumores infiltrativos de crescimento lento a altamente agressivos. Quase metade de todos os gliomas são classificados como gliomas de alto grau (HGG) e, devido à sua natureza altamente agressiva, têm um prognóstico sombrio com uma sobrevida média de apenas 4,6 meses sem tratamento e aproximadamente 14 meses com os tratamentos multimodais ideais de hoje.
Os pesquisadores examinaram microarranjos de tecidos de regiões intra e intertumorais de 36 adultos e 133 pacientes pediátricos para confirmar o LDLR como alvo terapêutico. Os níveis de expressão em três modelos representativos de linhas celulares também foram testados para confirmar sua utilidade futura para testar a absorção, retenção e citotoxicidade de nanopartículas direcionadas ao LDLR. Eles mostraram expressão de LDLR generalizada em coortes adultas e pediátricas e, mais importante, também categorizaram a variação intratumoral observada entre o núcleo e a borda ou regiões invasivas de Gliomas de alto grau adultos.
O Dr. Ruman Rahman, da Escola de Medicina da Universidade de Nottingham, liderou o estudo e disse: “Os tumores cerebrais podem ser muito difíceis de tratar com as técnicas atuais disponíveis, porque muitas das drogas ou nanopartículas que demonstraram funcionar nas células , quando usado em testes de tratamentos clínicos, não consegue penetrar na barreira hematoencefálica atrás da qual muitos tumores ficam. Portanto, é vital que procuremos novas maneiras de tratá-los. Essas descobertas são um passo significativo na compreensão da biologia dos tumores e como eles acumulam energia para crescer e se espalhar a partir da própria gordura do corpo e das partículas de lipoproteínas que contêm proteínas. A chave agora é usar nanopartículas de drogas e pró-drogas para atingir esses receptores e cortar o suprimento de energia das células cancerígenas”.
David Needham, Professor de Terapêutica Translacional na Escola de Farmácia da Universidade de Nottingham e Professor de Engenharia Mecânica e Ciência de Materiais na Duke University, tem trabalhado no desenvolvimento de novas formulações clinicamente mais eficazes de um inibidor metabólico comum (niclosamida) que corta a energia das células e pode ser modificado como tratamento para uma série de doenças – incluindo o câncer.
Em sua aplicação antiparasitária original, a niclosamida tem sido usada há mais de 60 anos, tomada como comprimidos orais, matando tênias em contato com o intestino, inibindo sua via metabólica crucial e desligando seu suprimento de energia. Essa mesma capacidade de diminuir o suprimento de energia em uma célula mostrou que a niclosamida também pode reduzir a energia que um vírus precisa para se replicar (outra formulação que Needham desenvolveu recentemente como spray nasal e spray de garganta de tratamento precoce para COVID-19 e outras doenças respiratórias). infecções por vírus. Para os sprays, Needham descobriu como aumentar a solubilidade da niclosamida em soluções simples de pH tamponado (Needham 2022, Needham 2023). No entanto, a baixa solubilidade da niclosamida em água torna muito difícil seu uso em outros lugares, como em injeção ou infusão intravenosa (i.v.).
O professor Needham, que há vários anos investiga esta droga como um possível tratamento para o câncer e conduz pesquisas nessa área e é coautor deste estudo, disse: “Sabemos que a niclosamida funciona diminuindo a interruptor mais escuro nas células hospedeiras no corpo, como no nariz, como preventivo para COVID19 e outras infecções. No entanto, os cânceres desenvolveram estratégias adicionais para sobreviver e, portanto, têm processos metabólicos muito diferentes das células normais. A niclosamida visa não apenas a produção de energia nas células, mas também desencadeia outros processos que resultam no que é chamado de apoptose (auto-morte) nas células.”
Ele continua: “E agora sabemos que os tumores cerebrais têm receptores de LDL que pensamos serem usados para alimentar seu crescimento e disseminação metastática, podemos trabalhar para modificar a droga para atingi-los e privar as células cancerígenas de sua energia. Dado que os cânceres se alimentam de LDLS, nossa estratégia é fazer com que a droga se pareça com a comida do câncer”.
O professor Needham e a equipe da Duke desenvolveram a “Bricks to Rocks Technology” (B2RT) que transforma essa droga comum de baixa solubilidade (comumente chamada de “pó de tijolo”) em “rochas” ainda menos solúveis com o propósito expresso de produzir nanopartículas puras de pró-fármaco . Eles converteram a niclosamida em um novo pró-fármaco menos solúvel (estearato de niclosamida) que permite a formação de nanopartículas injetáveis ou implantáveis.
Com dados já obtidos mostrando que o chamado “terapêutico pró-fármaco de estearato de niclosamida” (NSPT) pode interromper a formação de metástases pulmonares em um modelo de osteossarcoma em camundongos (Reddy, Kerr et al. 2020) e também curar alguns cães em um pequeno estudo de viabilidade canino (Eward, Needham et al. 2023).
O professor Needham continua: “Essa tecnologia agora está pronta para ser aplicada em outros tipos de câncer, e Nottingham está em uma posição ideal para desenvolvê-la com a experiência do Children’s Brain Tumor Research Center. O próximo passo será testar o B2RT com Ruman e colegas especificamente em células tumorais cerebrais, modelos animais e, se for promissor, movê-lo para os pacientes o mais rápido possível e com segurança. Queremos determinar se e em que medida as nanopartículas de drogas anticancerígenas e pró-drogas direcionadas ao LDLR podem ter atividade no câncer cerebral, tanto injetadas por via intravenosa quanto / ou como depósitos pós-cirúrgicos”.
Essas nanopartículas direcionadas ao LDLR já foram desenvolvidas como uma formulação viável por outro pesquisador da Escola de Farmácia, Jonathan Burley, e seu recente Ph.D. graduado George Bebawy, que mostrou que eles melhoraram a captação de células tumorais.
O professor Needham acrescenta: “Agora estamos buscando ativamente parceiros da indústria e também do governo e de institutos de doenças infecciosas para ajudar realizando ensaios pré-clínicos e, eventualmente, clínicos. Estamos ansiosos para ouvir qualquer um que pense que pode ajudar a promover os testes e o desenvolvimento desta nova tecnologia.”
Publicado em 25/03/2023 21h38
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