Uma nova técnica de ultrassom utilizando microbolhas abre temporariamente a barreira hematoencefálica para tratar glioblastoma em humanos.
Um dos maiores desafios no tratamento do glioblastoma, um câncer cerebral fatal, é que os medicamentos quimioterápicos mais eficazes não conseguem penetrar a barreira hematoencefálica para atingir o tumor cerebral de rápido crescimento.
Pesquisadores da Northwestern Medicine relataram recentemente os resultados do primeiro ensaio clínico humano em que utilizaram um novo dispositivo de ultrassom implantável no crânio. Este dispositivo abre a barreira hematoencefálica, permitindo a permeação repetida de grandes áreas do cérebro, permitindo assim a administração de quimioterapia injetada por via intravenosa.
O procedimento de quatro minutos para abrir a barreira hematoencefálica é realizado com o paciente acordado, e os pacientes vão para casa após algumas horas. Os resultados mostram que o tratamento é seguro e bem tolerado, com alguns pacientes recebendo até seis ciclos de tratamento.
Este é o primeiro estudo a quantificar com sucesso o efeito da abertura da barreira hematoencefálica baseada em ultrassom nas concentrações de quimioterapia no cérebro humano. A abertura da barreira hematoencefálica levou a um aumento de aproximadamente quatro a seis vezes nas concentrações de drogas no cérebro humano, mostraram os resultados.
Os cientistas observaram esse aumento com dois poderosos medicamentos quimioterápicos diferentes, paclitaxel e carboplatina. As drogas não são usadas para tratar esses pacientes porque não atravessam a barreira hematoencefálica em circunstâncias normais.
Além disso, este é o primeiro estudo a descrever a rapidez com que a barreira hematoencefálica se fecha após a sonicação. A maior parte da restauração da barreira hematoencefálica ocorre nos primeiros 30 a 60 minutos após a sonicação, descobriram os cientistas. As descobertas permitirão a otimização da sequência de entrega da droga e ativação do ultrassom para maximizar a penetração da droga no cérebro humano, disseram os autores.
“Este é potencialmente um grande avanço para os pacientes com glioblastoma”, disse o investigador principal, Dr. Adam Sonabend, professor associado de cirurgia neurológica na Faculdade de Medicina Feinberg da Northwestern University e neurocirurgião da Northwestern Medicine.
A temozolomida, a quimioterapia atual usada para o glioblastoma, atravessa a barreira hematoencefálica, mas é uma droga fraca, disse Sonabend.
O artigo foi publicado recentemente na revista The Lancet Oncology.
A barreira hematoencefálica é uma estrutura microscópica que protege o cérebro da grande maioria das drogas circulantes. Como resultado, o repertório de drogas que podem ser usadas para tratar doenças cerebrais é muito limitado. Pacientes com câncer cerebral não podem ser tratados com a maioria dos medicamentos que são eficazes para o câncer em outras partes do corpo, pois não atravessam a barreira hematoencefálica. O reaproveitamento eficaz de medicamentos para tratar patologias cerebrais e câncer requer sua entrega ao cérebro.
No passado, estudos que injetavam paclitaxel diretamente no cérebro de pacientes com esses tumores observaram sinais promissores de eficácia, mas a injeção direta foi associada a toxicidade, como irritação cerebral e meningite, disse Sonabend.
Barreira hematoencefálica fecha novamente após uma hora
Os cientistas descobriram que o uso de ultrassom e abertura baseada em microbolhas da barreira hematoencefálica é transitório, e a maior parte da integridade da barreira hematoencefálica é restaurada dentro de uma hora após esse procedimento em humanos.
“Existe uma janela de tempo crítica após a sonificação, quando o cérebro é permeável às drogas que circulam na corrente sanguínea”, disse Sonabend.
Estudos humanos anteriores mostraram que a barreira hematoencefálica é completamente restaurada 24 horas após a sonicação cerebral e, com base em alguns estudos com animais, o campo assumiu que a barreira hematoencefálica está aberta nas primeiras seis horas ou mais. O estudo da Northwestern mostra que essa janela de tempo pode ser menor.
Em outro primeiro momento, o estudo relata que o uso de uma nova grade implantável no crânio de nove emissores de ultrassom projetados pela empresa francesa de biotecnologia Carthera abre a barreira hematoencefálica em um volume de cérebro que é nove vezes maior que o dispositivo inicial (um pequeno implante emissor de ultrassom). Isso é importante porque, para ser eficaz, essa abordagem requer a cobertura de uma grande região do cérebro adjacente à cavidade que permanece no cérebro após a remoção dos tumores de glioblastoma.
Ensaio clínico para pacientes com glioblastoma recorrente
As descobertas do estudo são a base para um ensaio clínico de fase 2 em andamento que os cientistas estão conduzindo para pacientes com glioblastoma recorrente. O objetivo do estudo – no qual os participantes recebem uma combinação de paclitaxel e carboplatina entregue ao cérebro com a técnica de ultrassom – é investigar se esse tratamento prolonga a sobrevida desses pacientes. Uma combinação desses dois medicamentos é usada em outros tipos de câncer, o que é a base para combiná-los no estudo de fase 2.
No ensaio clínico de fase 1 relatado neste artigo, os pacientes foram submetidos à cirurgia para ressecção de seus tumores e implantação do aparelho de ultrassom. Eles começaram o tratamento dentro de algumas semanas após a implantação.
Os cientistas aumentaram a dose de paclitaxel entregue a cada três semanas com a abertura da barreira hematoencefálica baseada em ultrassom. Em subconjuntos de pacientes, foram realizados estudos durante a cirurgia para investigar o efeito deste dispositivo de ultrassom nas concentrações de drogas. A barreira hematoencefálica foi visualizada e mapeada na sala de cirurgia usando um die fluorescente chamado fluoresceína e por ressonância magnética obtida após terapia de ultrassom.
“Embora tenhamos nos concentrado no câncer cerebral (para o qual existem aproximadamente 30.000 gliomas nos EUA), isso abre a porta para investigar novos tratamentos baseados em medicamentos para milhões de pacientes que sofrem de várias doenças cerebrais”, disse Sonabend.
Publicado em 18/05/2023 01h22
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