Minúsculos círculos de DNA abrigam oncogenes associados ao câncer e genes imunomoduladores que promovem o desenvolvimento do câncer. Eles surgem durante a transformação de pré-câncer em câncer, diz a equipe liderada pela Stanford Medicine.
Minúsculos círculos de DNA que desafiam as leis aceitas da genética são os principais impulsionadores da formação do câncer, de acordo com um estudo internacional liderado por pesquisadores da Stanford Medicine.
Os círculos, conhecidos como DNA extracromossômico ou ecDNA, geralmente abrigam genes associados ao câncer chamados oncogenes. Como podem existir em grande número em uma célula, eles fornecem um sinal de crescimento supercarregado que pode substituir a programação natural de uma célula. Eles também contêm genes que provavelmente atenuam a resposta do sistema imunológico a um câncer nascente, descobriram os pesquisadores.
Pesquisas anteriores sugeriram que os círculos, que são comuns em cânceres humanos, mas raramente encontrados em células saudáveis, surgem principalmente em tumores avançados, pois as células anormais cada vez mais estragam as intrincadas etapas necessárias para copiar seu DNA antes de cada divisão celular. Mas o novo estudo mostra que os círculos rechonchudos podem ser encontrados até mesmo em células pré-cancerosas – e sua presença inicia uma transformação cancerosa. Bloquear sua formação, ou seu efeito nas células que os carregam, pode impedir o desenvolvimento de cânceres, acreditam os pesquisadores.
“Este estudo tem profundas implicações para a nossa compreensão do ecDNA no desenvolvimento do tumor”, disse o professor de patologia Paul Mischel, MD. “Isso mostra o poder e a diversidade do ecDNA como um processo fundamental no câncer. Tem implicações para o diagnóstico precoce de pré-cânceres que colocam os pacientes em risco e destaca o potencial de intervenção precoce à medida que os tratamentos são desenvolvidos”.
Mischel é um dos seis autores seniores da pesquisa, que foi publicada recentemente na revista Nature. Howard Chang, MD, PhD, professor de genética e Virginia and D.K. Ludwig Professor in Cancer Research, também é um autor sênior. Outros autores seniores incluem o cientista sênior Thomas Paulson, PhD, do Fred Hutchison Cancer Center de Seattle; professor assistente de pediatria Sihan Wu, PhD, professor assistente do Children’s Medical Center Research Institute no Southwestern Medical Center da Universidade do Texas; professor de ciência da computação e engenharia Vineet Bafna, PhD, da UC San Diego; e professora de prevenção do câncer e diretora do Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, MD, da Universidade de Cambridge.
“Pessoas com ecDNA em suas células pré-cancerosas são 20 a 30 vezes mais propensas do que outras a desenvolver câncer”, disse Chang. “Este é um aumento enorme e significa que realmente precisamos prestar atenção a isso. Como também descobrimos que alguns ecDNAs carregam genes que afetam o sistema imunológico, isso sugere que eles também podem promover a fuga imune precoce”.
Um grande desafio
Decifrar o papel do ecDNA no câncer foi um dos quatro Grandes Desafios do Câncer concedidos pelo National Cancer Institute e Cancer Research UK em 2022. O programa de grandes desafios foi lançado para reunir pesquisadores de todo o mundo para abordar tópicos complexos de pesquisa, muito assustadores para qualquer grupo . Mischel recebeu US$ 25 milhões para liderar uma equipe de pesquisadores internacionais para aprender mais sobre os círculos. Mas primeiro eles tiveram que descartar alguns princípios genéticos fundamentais que guiaram o campo por quase 200 anos.
“Quando pensamos em como um tumor evolui em um paciente e em resposta ao tratamento, pensamos nas ramificações das árvores da vida propostas por Charles Darwin”, disse Mischel. “Essa ideia é tão poderosa que os pesquisadores geralmente sequenciam o DNA de várias partes de um tumor e desenham essas árvores para aprender sobre sua evolução. Se houver uma mutação no tronco da árvore e em todos os seus galhos, assumimos que é um evento chave na formação do tumor; se estiver em apenas alguns ramos, assumimos que aconteceu mais tarde no desenvolvimento do tumor e pode não ser um bom alvo para o desenvolvimento de medicamentos”.
Mas essas suposições dependem da ideia de que todo o DNA de um tumor está contido nos cromossomos, que são divididos igualmente entre as células-filhas cada vez que uma célula cancerosa se divide – garantindo que cada nova célula receba uma, e apenas uma, cópia de cada cromossomo.
Em contraste, os minúsculos círculos de ecDNA giram em uma célula em divisão como bolhas circulando o ralo de uma banheira e são repartidos indiscriminadamente entre as novas células-filhas. Pode-se obter quase todos os círculos; o outro, quase nenhum. À medida que as gerações se acumulam, a árvore evolutiva favorecida por Darwin começa a parecer decididamente estranha, com o aparecimento de células portadoras de ecDNA espalhadas entre os galhos como luzes de Natal penduradas ao acaso.
“Alguns pesquisadores analisaram as árvores evolutivas e decidiram que, porque você vê aqui, mas não ali, deve ser que a formação do ecDNA seja um evento tardio e provavelmente não seja importante ao considerar os tratamentos”, disse Mischel. “Nossa equipe achou que a interpretação estava errada.”
Identificando um motivo
Para chegar ao fundo dos pequenos círculos, Mischel, Chang e seus colaboradores se voltaram para um exemplo específico de desenvolvimento de câncer – pessoas com uma condição conhecida como esôfago de Barrett, que ocorre quando as células que revestem a parte inferior do esôfago são danificadas pelo ácido. refluxo e tornam-se mais semelhantes às células que revestem o intestino do que ao tecido esofágico saudável. Cerca de 1% dessas pessoas desenvolve câncer de esôfago, que é difícil de tratar e apresenta alta taxa de mortalidade. Como o resultado é muito ruim, as pessoas com esôfago de Barrett são rotineiramente monitoradas com endoscopias e biópsias do tecido anormal. Por causa dessas biópsias frequentes, os pesquisadores tiveram acesso a amostras de tecido coletadas antes e depois do desenvolvimento do câncer.
Os pesquisadores avaliaram a prevalência de ecDNA e identificaram os genes que carregavam em biópsias de quase 300 pessoas com esôfago de Barrett ou câncer de esôfago tratadas na Universidade de Cambridge ou no Fred Hutchison Cancer Center de Seattle, onde pacientes individuais foram estudados à medida que o câncer se desenvolvia. Eles descobriram que a prevalência de ecDNA aumentou de 24% para 43% no câncer de esôfago em estágio inicial versus avançado, indicando a formação contínua dos círculos de DNA durante a progressão do câncer. Mais revelador, eles descobriram que 33% das pessoas com esôfago de Barrett que desenvolveram câncer de esôfago tinham ecDNA em suas células pré-cancerosas. Em contraste, apenas uma em cada 40 pessoas que não desenvolveram câncer tinha células com ecDNA, e esse indivíduo faleceu devido a outra causa.
“As conclusões foram notáveis”, disse Mischel. “Vemos que o ecDNA pode surgir nessas células pré-cancerosas e, se estiver lá, o paciente terá câncer. Também vimos a formação contínua de ecDNA à medida que o câncer progride, indicando que é vantajoso para o crescimento do câncer. Finalmente, vimos que o ecDNA pode conter genes imunomoduladores além dos oncogenes”.
“Se um gene é carregado no ecDNA, é muito provável que seja importante para o câncer”, disse Chang. “Esses círculos não estão apenas nos dando novos alvos para diagnóstico de câncer e desenvolvimento de medicamentos; eles também estão nos ensinando o que é importante para o crescimento do tumor”.
O que ver a seguir
Os pesquisadores estão planejando explorar mais sobre como os ecDNAs surgem nas células cancerígenas e como eles trabalham juntos para produzir proteínas que impulsionam o crescimento das células cancerígenas. Eles viram que os cânceres com ecDNA provavelmente também apresentavam mutações em uma proteína chamada p53. Às vezes chamado de “o guardião do genoma”, o p53 interrompe temporariamente o ciclo celular para permitir que as células reparem danos ou mutações em seu DNA antes de começar a se dividir.
“Queremos aprender mais sobre o cenário do ecDNA em pré-cânceres e os riscos que ele confere”, disse Mischel. “Também queremos saber se podemos parar sua formação ou atividade; como melhorar nossa capacidade de detectar sua presença; como eles afetam o sistema imunológico; e se há oportunidades para novas terapias inovadoras. Há muito mais a aprender, e nossa equipe está animada para lidar com todas essas questões. Mas o que sabemos com certeza é que esses minúsculos círculos de DNA são muito importantes no câncer”.
Publicado em 08/06/2023 15h04
Artigo original:
Estudo original: