Usando uma ferramenta recém-desenvolvida chamada GASPACHO, os cientistas descobriram uma variante genética ligada ao aumento da suscetibilidade ao COVID-19. A ferramenta permite rastrear mudanças na expressão gênica na resposta imune inata, auxiliando na identificação de potenciais alvos terapêuticos.
Pesquisadores descobriram um mecanismo de suscetibilidade ao COVID-19 usando uma ferramenta recém-criada. A ferramenta, GASPACHO, captura mudanças dinâmicas na expressão gênica ao longo da resposta imune inata, permitindo que os pesquisadores identifiquem genes e vias moleculares associadas ao risco de doenças que anteriormente eram muito complexas para detectar ou interpretar.
Usando GASPACHO (GauSsian Processes for Association mapping alavancando Cell HeterOgeneity), pesquisadores do Wellcome Sanger Institute, National Center for Child Health and Development no Japão, Tel Aviv University e seus colaboradores identificaram uma variante genética que afeta a suscetibilidade ao COVID-19. Compreender os fatores genéticos que contribuem para a infecção e gravidade da COVID-19 pode fornecer novos insights biológicos sobre a patogênese da doença e identificar alvos terapêuticos. Espera-se que a ferramenta possa ser aplicada para descobrir mais mecanismos de suscetibilidade em outros distúrbios humanos.
O estudo, publicado na Nature Genetics em 12 de junho, ajuda a desvendar a relação entre genes específicos, seus níveis de expressão e sua conexão potencial na suscetibilidade a doenças. A equipe destaca a utilidade da ferramenta com um estudo de caso da COVID-19.
Existe uma grande variação na forma como as pessoas respondem ao COVID-19. Cerca de 80% das pessoas infectadas apresentam um surto leve a moderado da doença, enquanto algumas apresentam principalmente sintomas respiratórios muito mais graves, exigindo hospitalização e até cuidados intensivos. Parte dessa variação pode estar relacionada a diferenças em nossos genes, especificamente diferenças em nossa regulação genética da expressão gênica.
As regiões que afetam a expressão gênica são chamadas de loci de traços quantitativos de expressão (eQTLs). São como sinais em nosso DNA que indicam quais variações genéticas estão ligadas a mudanças na expressão de certos genes, afetando o quanto um gene é aumentado ou diminuído, levando a diferenças nos níveis de proteínas produzidas por esse gene.
Embora os estudos de associação do genoma (GWAS) tenham identificado numerosas variantes associadas a doenças envolvidas na expressão gênica, implicando o envolvimento de eQTLs, eles são incapazes de mostrar qualquer relação causal. O mapeamento de eQTL em todo o genoma, no entanto, mostrou potencial para revelar mecanismos genéticos subjacentes de variação nos resultados da doença.
No novo estudo, os cientistas começaram a explorar as respostas imunes específicas do paciente por meio do mapeamento de eQTLs. Eles empregaram uma nova abordagem para mostrar como a variação genética dentro das células afeta a resposta imune geral entre os indivíduos.
Pesquisadores do Wellcome Sanger Institute e seus colaboradores no Japão e na Universidade de Tel Aviv desencadearam uma resposta antiviral em células fibroblásticas humanas de 68 doadores saudáveis e, em seguida, traçaram o perfil deles usando transcriptômica de célula única para testar o GASPACHO.
A ferramenta usa modelagem de regressão não linear[1] para capturar mudanças dinâmicas em eQTLs que ocorrem em diferentes estágios da resposta imune. Ao contrário das tentativas anteriores de mapeamento de eQTL que agregam dados de uma única célula – medindo a expressão média do gene em muitas células – o GASPACHO permite a resolução específica da célula para rastrear mudanças ao longo do tempo e entre células individuais.
A equipe identificou 1.275 eQTLs no genoma que alteram a expressão gênica ao longo da resposta imune inata entre as pessoas, relevantes para 40 doenças relacionadas ao sistema imunológico, como doença de Crohn e diabetes.
Os pesquisadores descobriram que, ao aplicar a ferramenta para investigar a variação nos resultados do COVID-19, ocorreu uma menor expressão da variação do gene OAS1 naqueles com maior probabilidade de contrair o COVID-19. O gene OAS1 codifica uma proteína envolvida na eliminação do RNA viral da célula.
Em pacientes com COVID-19, a equipe encontrou menor expressão de OAS1 em células epiteliais nasais, bem como monócitos no sangue – ambos tipos de células-alvo virais – em comparação com um grupo de genótipo de referência. Suas descobertas sugerem que a expressão de OAS1 pode ser modulada por uma variante de splicing comum, QTL de splicing de OAS1, nesses tipos de células-alvo. Esta é uma alteração genética na sequência de DNA no limite de um exão e intrão. Nessas células, a variante de splicing provavelmente influenciará diretamente a eficácia da depuração do RNA viral no indivíduo, explicando o resultado clínico prejudicado no grupo de pacientes com COVID-19.
Embora essa alteração genética precise ser mais explorada para entender completamente o papel que desempenha, ela oferece informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à suscetibilidade ao COVID-19 e outras doenças relacionadas ao sistema imunológico, fornecendo uma base para o desenvolvimento de possíveis terapias que aproveitam esses mecanismos genéticos.
Dr. Natsuhiko Kumasaka, primeiro autor do estudo do Centro Nacional de Saúde e Desenvolvimento Infantil no Japão, disse: “Podemos no futuro ser capazes de usar OAS1 e outros genes na mesma cascata na descoberta de drogas ou como alvos terapêuticos, mas mais pesquisas são necessárias para entender os mecanismos específicos pelos quais o OAS1 ou genes relacionados podem contribuir para o COVID-19”.
Dr. Tzachi Hagai, co-autor principal do estudo da Universidade de Tel Aviv, disse: “É notável como pequenas diferenças em nossa composição genética podem afetar nossa saúde e suscetibilidade a doenças, apenas influenciando o quão ativos nossos genes são. Embora os fatores genéticos específicos do hospedeiro sejam apenas uma parte do quebra-cabeça, nosso trabalho lança luz sobre os mecanismos moleculares subjacentes a várias características, doenças e respostas a medicamentos e como eles podem interagir entre fatores ambientais, clínicos e sociais mais amplos. As descobertas aqui ressaltam a importância das investigações científicas em andamento para desvendar as complexas interações entre a genética humana e o resultado da infecção por patógenos, inclusive por vírus emergentes como o SARS-CoV-2”.
A Dra. Sarah Teichmann, co-autora principal do estudo do Wellcome Sanger Institute e co-presidente do comitê organizador do Human Cell Atlas, disse: “Esta nova ferramenta será importante para extrair insights significativos da enorme quantidade de dados que o O Human Cell Atlas está gerando, com o objetivo de mapear todos os tipos de células do corpo humano. Usando a ferramenta, esperamos descobrir muitos mecanismos genéticos subjacentes e, finalmente, alvos de drogas para ajudar no desenvolvimento de novos tratamentos para uma variedade de doenças”.
Publicado em 29/06/2023 20h47
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