Em um esforço para determinar a causa por trás de uma condição rara que causa insuficiência cardíaca em crianças, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM) identificaram novas mutações genéticas responsáveis pelo distúrbio em um paciente infantil.
Depois de aprenderem com sucesso como a mutação funciona, eles conseguiram usar uma droga para reverter seus efeitos nas células do músculo cardíaco derivadas de células-tronco do paciente.
As descobertas, publicadas recentemente na revista Circulation, sugerem que tratamentos podem ser desenvolvidos para controlar a condição, em vez de exigir um transplante de coração, que é o tratamento padrão para essa condição em crianças.
“Embora muito tenha sido estudado sobre a insuficiência cardíaca em adultos, ainda há muito a aprender sobre as causas genéticas da insuficiência cardíaca em bebês”, disse Charles “Chaz” Hong, MD, Ph.D., Melvin Sharoky, MD Professor of Medicine e Fisiologia, Diretor de Pesquisa em Cardiologia e Co-Chefe de Medicina Cardiovascular da UMSOM. “Mutações no gene que identificamos foram implicadas na microcefalia em bebês, mas ainda não em doenças cardíacas humanas”.
A cardiomiopatia dilatada infantil é uma causa comum de insuficiência cardíaca – responsável por cerca de metade dos casos de insuficiência cardíaca pediátrica – cuja causa é na maioria das vezes desconhecida. Embora relativamente raro, ocorrendo em cerca de um em 200.000 nascimentos, os bebês com a doença têm corações que não conseguem se contrair com tanta eficácia, de modo que não são capazes de bombear tanto sangue quanto deveriam.
Esta mutação genética descoberta pelo Dr. Hong e seus colegas normalmente produz uma proteína encontrada em uma estrutura celular, o centrossomo, que funciona como uma corda para o esqueleto da célula e é mais conhecida por seu papel durante a divisão celular.
Sem essa proteína, as células musculares do coração não conseguiam se organizar ordenadamente e também não se contraíam, o que, por sua vez, afetava o bombeamento do coração, teorizaram os pesquisadores.
“Inicialmente descartamos nossas descobertas como artefatos de que a maquinaria da divisão celular estaria envolvida nesse tipo de disfunção do músculo cardíaco”, disse o Dr. Hong. “Pensávamos que, uma vez que as células do coração amadureciam, essa maquinaria de divisão celular desaparecia completamente, mas descobrimos que ela se move para um novo local na célula e assume um novo papel na função do músculo cardíaco”.
Para identificar essa mutação genética responsável pela insuficiência cardíaca infantil, os pesquisadores removeram uma amostra de células cardíacas do coração doente do paciente depois que ele foi removido durante um transplante. Eles então converteram esse tecido cardíaco em células-tronco, para que pudessem cultivar mais células e estudá-las no laboratório. Eles determinaram que o paciente tinha duas mutações diferentes de um gene, um de cada pai, que normalmente codifica a proteína Rotatin.
Quando os pesquisadores conduziram um experimento para remover essa mesma proteína dos corações dos peixes-zebra, esses corações desenvolveram sinais de insuficiência cardíaca. Os pesquisadores também analisaram corações de moscas-das-frutas sem Rotatin e viram que as células musculares nesses corações estavam desorganizadas e não se contraíam tão bem quanto deveriam, semelhante ao que acontece nos corações de bebês com o distúrbio.
“Esta é a primeira doença humana conhecida por ser causada pela interrupção da transição na estrutura do centrossomo, que normalmente ocorre logo após o nascimento”, disse Matthew Miyamoto, o primeiro coautor que trabalhou neste projeto como um estudante de medicina do segundo ano em ascensão no Dr. Laboratório de Hong. Os pesquisadores então usaram a droga C19, que era conhecida por organizar centrossomos no desenvolvimento de células do músculo cardíaco derivadas do paciente com cardiomiopatia dilatada infantil. A droga restaurou a organização das células do músculo cardíaco em desenvolvimento cultivadas em um prato a partir das células-tronco do paciente e sua capacidade de contrair.
“Como os centrossomos desempenham um papel tão fundamental no desenvolvimento do músculo cardíaco, especificamente na replicação, estrutura e função celular, uma melhor compreensão desse processo programado específico do tecido será altamente relevante para os futuros esforços de terapia regenerativa cardíaca”, disse UMSOM Dean, Mark T Gladwin, MD, que também é vice-presidente de Assuntos Médicos da Universidade de Maryland, Baltimore (UMB), e John Z. e Akiko K. Bowers Distinguished Professor.
O Dr. Hong acrescentou: “É somente por meio de colaborações entre cardiologistas, estagiários de medicina e pesquisadores de laboratório que permitiu essa descoberta biomédica que esperamos que um dia se traduza em tratamentos médicos para crianças com essa condição”.
Patrice Desvigne-Nickens, MD, médico do Departamento de Insuficiência Cardíaca e Arritmias da Divisão de Ciências Cardiovasculares do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (NHLBI), parte dos Institutos Nacionais de Saúde, concordou. “Este estudo traz uma contribuição importante para a compreensão dos fundamentos biológicos da cardiomiopatia dilatada infantil e sua relação com a insuficiência cardíaca”, disse ela. “Esperamos estudos futuros para esclarecer e confirmar essas descobertas em um esforço para melhorar os resultados da insuficiência cardíaca”.
Publicado em 15/07/2023 11h15
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