Pesquisadores da City of Hope, uma das maiores organizações de pesquisa e tratamento de câncer nos Estados Unidos, publicaram hoje um novo estudo explicando como eles pegaram uma proteína que antes se pensava ser muito desafiadora para terapia direcionada, antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) e desenvolveram uma quimioterapia direcionada que parece aniquilar todos os tumores sólidos em pesquisas pré-clínicas.
Enquanto os cientistas continuam a investigar os mecanismos fundamentais que fazem essa pílula anti-câncer funcionar em modelos animais, eles observam que há um ensaio clínico de Fase 1 em andamento testando a terapêutica desenvolvida pela City of Hope em humanos.
A maioria das terapias direcionadas concentra-se em um único caminho, que permite que o câncer de Willy sofra mutações e eventualmente se torne resistente, disse Linda Malkas, Ph.D., professora do Departamento de Diagnóstico Molecular e Terapêutica Experimental da City of Hope e do M.T. & BA. Ahmadinia Professor em Oncologia Molecular. No entanto, a pílula anticancerígena que Malkas vem desenvolvendo nas últimas duas décadas, AOH1996, visa uma variante cancerígena do PCNA, uma proteína que em sua forma mutante é crítica na replicação do DNA e no reparo de todos os tumores em expansão.
“O PCNA é como um hub de terminal de uma grande companhia aérea contendo vários portões de avião. Os dados sugerem que o PCNA é alterado exclusivamente nas células cancerígenas, e esse fato nos permitiu projetar uma droga que visava apenas a forma de PCNA nas células cancerígenas. Nossa pílula para matar o câncer é como uma tempestade de neve que fecha um importante hub aéreo, fechando todos os voos de entrada e saída apenas em aviões que transportam células cancerígenas”, disse Malkas, autor sênior do novo estudo publicado na Cell Chemical Biology hoje. “Os resultados têm sido promissores. AOH1996 pode suprimir o crescimento do tumor como monoterapia ou tratamento combinado em modelos celulares e animais sem resultar em toxicidade. A quimioterapia experimental está atualmente em um ensaio clínico de Fase 1 em humanos no City of Hope.”
O AOH1996 tem sido eficaz em pesquisas pré-clínicas no tratamento de células derivadas de cânceres de mama, próstata, cérebro, ovário, colo do útero, pele e pulmão e é licenciado exclusivamente pela City of Hope para RLL, LLC, uma empresa de biotecnologia que Malkas cofundou e detém participação financeira em.
Os pesquisadores testaram o AOH1996, uma pequena molécula inibidora de PCNA, em mais de 70 linhagens de células cancerígenas e várias células normais de controle. Eles descobriram que o AOH1996 mata seletivamente as células cancerígenas, interrompendo o ciclo reprodutivo celular normal. Ele visa algo chamado conflitos de replicação de transcrição, que ocorrem quando os mecanismos responsáveis pela expressão do gene e pela duplicação do genoma colidem. A terapia experimental impediu que as células com DNA danificado se dividissem na fase G2/M e fizessem uma cópia do DNA defeituoso na fase S. Como resultado, o AOH1996 causou a morte das células cancerígenas (apoptose), mas não interrompeu o ciclo reprodutivo das células-tronco saudáveis.
“Ninguém jamais apontou o PCNA como terapêutico porque era visto como ‘não drogável’, mas claramente o City of Hope foi capaz de desenvolver um medicamento experimental para uma proteína-alvo desafiadora”, disse Long Gu, Ph.D., principal autor de o estudo e professor associado de pesquisa no Departamento de Diagnóstico Molecular e Terapêutica Experimental no Beckman Research Institute of City of Hope. “Descobrimos que o PCNA é uma das causas potenciais do aumento dos erros de replicação do ácido nucleico nas células cancerígenas. Agora que conhecemos a área problemática e podemos inibi-la, vamos nos aprofundar para entender o processo de desenvolvimento de medicamentos contra o câncer mais personalizados e direcionados. ”
Curiosamente, os experimentos mostraram que a pílula experimental tornou as células cancerígenas mais suscetíveis a agentes químicos que causam danos ao DNA ou aos cromossomos, como a droga quimioterápica cisplatina, sugerindo que o AOH1996 pode se tornar uma ferramenta útil em terapias combinadas, bem como para o desenvolvimento de novos quimioterápicos.
City of Hope tem líderes mundiais em pesquisa sobre o câncer. Eles também têm a infraestrutura para conduzir a descoberta de medicamentos translacionais do laboratório para a clínica para pacientes necessitados.”
Daniel Von Hoff, M.D., coautor do estudo e professor distinto do Translational Genomics Research Institute, parte da City of Hope
A inovadora história de pesquisa translacional da City of Hope inclui o desenvolvimento da tecnologia subjacente à insulina humana sintética, um avanço no controle do diabetes e anticorpos monoclonais, que são essenciais para medicamentos amplamente usados contra o câncer, como trastuzumabe, rituximabe e cetuximabe.
Como próximo passo, os pesquisadores procurarão entender melhor o mecanismo de ação para melhorar ainda mais o ensaio clínico em andamento em humanos. Indivíduos interessados no ensaio clínico de Fase 1 devem revisar os requisitos de elegibilidade em Clinicaltrials.gov. Se elegível, ligue para 626-218-1133 ou visite a página de ensaios clínicos da City of Hope.
Publicado em 06/08/2023 20h16
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