Pesquisadores da Keck School of Medicine da USC descobriram que uma proteína chave pode se mover para o núcleo das células cancerígenas quando elas estão estressadas, reprogramando as células para se tornarem mais migratórias e invasivas.
Uma descoberta surpreendente da USC revela informações cruciais sobre a forma como as células cancerígenas se espalham, oferecendo novos caminhos para métodos terapêuticos para impedir seu avanço.
A pesquisa, apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, concentra-se em uma proteína chaperona celular conhecida como GRP78, que ajuda a regular o dobramento de outras proteínas dentro das células. Estudos anteriores da mesma equipe, liderados por Amy S. Lee, Ph.D., professora de bioquímica e medicina molecular na Keck School of Medicine da USC, mostraram que quando as células estão sob estresse (devido ao COVID-19 ou câncer ), o GRP78 é sequestrado, permitindo que os invasores virais se repliquem e os cânceres cresçam e resistam ao tratamento.
Lee e seus colegas agora fizeram uma descoberta inesperada que pode eventualmente permitir que os cientistas protejam as células dessa aquisição hostil. Normalmente, o GRP78 reside em uma parte da célula chamada retículo endoplasmático. Mas quando as células estão sob estresse, a proteína chaperona migra para o núcleo da célula, onde altera as atividades dos genes e muda o comportamento da célula, permitindo que as células cancerígenas se tornem mais móveis e invasivas.
“Ver o GRP78 no núcleo controlando a expressão do gene é uma surpresa total”, disse Lee, autor sênior do estudo e Judy e Larry Freeman Chair em pesquisa de ciência básica no USC Norris Comprehensive Cancer Center. “No que diz respeito aos mecanismos básicos das células cancerígenas, isso é algo novo que, que eu saiba, ninguém observou antes.”
As descobertas, publicadas na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, podem representar uma mudança de paradigma para a biologia celular e ter implicações para a pesquisa terapêutica do câncer, disse Lee.
Uma descoberta inesperada
A nova descoberta começou como acidental. Ze Liu, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Lee e primeiro autor do estudo, estava analisando como o GRP78 regula um gene conhecido como EGFR, há muito ligado ao câncer. Ele notou algo surpreendente: o GRP78 controla a atividade do gene do EGFR, levantando a intrigante possibilidade de que o GRP78 possa ter entrado no núcleo e assumido um novo papel. Mas por muito tempo se pensou que a proteína chaperona existia principalmente no retículo endoplasmático das células.
Para confirmar sua hipótese, Liu, Lee e seus colegas usaram microscopia confocal, que oferece imagens 2D e 3D de alta resolução, juntamente com uma técnica avançada para capturar imagens de células vivas, para observar diretamente GRP78 no núcleo de células de câncer de pulmão, como bem como células normais sob estresse. Eles então usaram várias outras técnicas, incluindo análise bioquímica e “knock-down” de mRNA de GRP78. Essas técnicas permitiram identificar o sinal dentro do GRP78 que permite que ele entre no núcleo e confirmar que, quando o GRP78 está presente no núcleo, ele estimula a atividade do gene EGFR.
Em seguida, os pesquisadores começaram a aprender mais sobre o que acontece em uma célula depois que o GRP78 entra no núcleo. Usando uma forma sofisticada de sequenciamento de RNA, eles compararam células de câncer de pulmão projetadas para superexpressar GRP78 no núcleo com células sem GRP78 no núcleo, a fim de saber quais genes foram afetados.
“Para nossa grande surpresa, descobrimos que os principais genes regulados pelo GRP78 no núcleo estão envolvidos principalmente na migração e invasão celular”, disse Lee.
A equipe descobriu que GRP78 se liga a ID2, outra proteína celular. ID2 normalmente suprime genes (incluindo EGFR), muitos dos quais permitem que as células migrem. Mas quando vinculado ao GRP78, o ID2 não pode mais fazer seu trabalho. Sem essa supressão, as células cancerígenas tornam-se mais invasivas.
Implicações amplas para o câncer e a biologia celular
As novas descobertas apontam para várias novas abordagens potenciais para o tratamento do câncer, incluindo a regulação negativa da atividade do GPR78 para suprimir o EGFR no câncer de pulmão ou impedir que ele se ligue ao ID2. GRP78 também pode se ligar a outras proteínas no núcleo crítico para o câncer, abrindo uma nova linha de pesquisa na biologia do câncer. Enquanto o presente estudo analisou células de câncer de pulmão, o GRP78 desempenha um papel semelhante em vários tipos de câncer, incluindo câncer de pâncreas, mama e cólon.
A descoberta de que GRP78, uma importante proteína do retículo endoplasmático, pode viajar até o núcleo e assumir novas funções, também pode ter amplas implicações no campo da biologia celular. Lee disse que é possível – até provável – que outras proteínas que normalmente residem em uma parte da célula possam, sob estresse ou outros gatilhos, migrar para outra parte da célula e alterar o comportamento celular de várias maneiras.
“Este é um novo conceito”, disse ela. “A proteína em si é o soldado que faz o trabalho, mas agora estamos pensando que não é apenas sobre o soldado, mas também onde o soldado é implantado”.
Lee e sua equipe também estão estudando drogas que podem inibir a expressão ou atividade de GRP78. Um estudo em andamento sugere que pequenas moléculas que inibem o GRP78, como o YUM70, podem até bloquear a atividade do GRP78 no núcleo das células.
Publicado em 10/08/2023 10h45
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