Créditos: Imagem: National Center for Biotechnology Information
Além de ativar genes envolvidos na defesa celular, a proteína STING também atua como um canal iônico, permitindo controlar uma ampla variedade de respostas imunes.
Uma proteína de sinalização conhecida como STING é um elemento crítico no sistema imunológico humano, detectando sinais de perigo dentro das células e ativando uma variedade de mecanismos de defesa.
O STING está principalmente à procura de DNA, o que pode indicar um invasor estranho, como um vírus, ou danos ao tecido ou célula do hospedeiro. Quando o STING detecta esse sinal de perigo, ele pode ativar pelo menos três caminhos diferentes – um levando à produção de interferon, um à autofagia não canônica (envolvida na reciclagem de componentes celulares e eliminação de patógenos) e um terceiro na formação do inflamassoma, um complexo de proteínas que ativa as respostas inflamatórias. O mecanismo pelo qual o STING estimula a produção de interferon está bem caracterizado, mas não se sabe como ele ativa os outros dois processos.
Agora, uma equipe de pesquisadores do MIT e da Harvard Medical School descobriu como o STING ativa esses dois caminhos. Eles descobriram que o STING tem uma função surpreendente e até então desconhecida: ele pode atuar como um canal iônico que permite que os prótons vazem de uma organela conhecida como corpo de Golgi. Isso o torna o primeiro sensor imunológico humano que pode traduzir sinais de perigo em fluxo de íons.
“Chegando a essa nova ideia de que o STING é um canal de prótons, é necessário conectar descobertas anteriores de outros laboratórios de que o STING ou o fluxo de prótons poderiam ativar o inflamassoma e a autofagia não canônica, o que nos levou a supor que o STING inicia ou medeia o fluxo de prótons para desencadear ambos processos a jusante”, diz Nir Hacohen, membro do Broad Institute do MIT e Harvard, professor de medicina no Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School e autor sênior do estudo.
“Devido à sua importância para a imunidade do hospedeiro, há um grande interesse no desenvolvimento de medicamentos que possam ativar ou suprimir a atividade do STING, e a descoberta da atividade do canal iônico do STING fornecerá novas maneiras de pensar sobre o desenvolvimento de terapias para modular o STING”, diz Darrell Irvine , o professor Underwood-Prescott no MIT com compromissos nos departamentos de Engenharia Biológica e de Ciência e Engenharia de Materiais; membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT e do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard; e um autor sênior do estudo.
O estudante de doutorado em biologia do MIT Bingxu Liu e Rebecca Carlson PhD ’23, recém-formada no programa de Engenharia Médica e Física Médica através da Divisão Harvard-MIT de Ciências e Tecnologia da Saúde, são os principais autores do artigo, publicado hoje na Science. Paul Blainey, professor associado Karl Van Tassel de engenharia biológica no MIT e membro do Broad Institute e do Koch Institute, também é autor do artigo.
Um papel surpreendente:
STING (abreviação de stimulator of interferon genes) é considerado um dos principais fatores que desencadeia a resposta imune no contexto de infecção, autoimunidade e câncer. Drogas que ativam o STING foram desenvolvidas e testadas em ensaios clínicos como drogas de imunoterapia contra o câncer que ajudariam a estimular o sistema imunológico a destruir tumores.
STING é uma proteína que pode atravessar membranas e geralmente é encontrada embutida na membrana de uma organela chamada retículo endoplasmático (RE). Assim que detecta o DNA, ele se desloca para o corpo de Golgi, onde começa a ativar proteínas que ativam os genes necessários para a produção de interferon.
“As pessoas sabem muito bem como o STING induz o interferon, mas como o STING induz a autofagia e a formação de inflamassoma tem sido um debate aberto no campo nos últimos 10 anos”, diz Liu.
Pesquisas anteriores mostraram que tanto a autofagia quanto a formação de inflamassomas (grandes complexos de proteínas que estimulam a inflamação) podem ser provocadas pelo vazamento de prótons das organelas celulares, o que torna o interior da célula mais ácido. Por causa disso, os pesquisadores se perguntaram se o STING poderia de alguma forma induzir o vazamento de prótons.
Para explorar essa possibilidade, os pesquisadores rotularam o Golgi com uma proteína que fica fluorescente quando o pH aumenta. Quando trataram as células com uma molécula que ativa o STING, o Golgi ficou menos ácido, o que significa que estava perdendo prótons. Uma tela genética minimizou a possibilidade de outro canal de íons controlar esse fluxo de íons, então os pesquisadores levantaram a hipótese de que o próprio STING estava agindo como um canal de prótons.
“Além de seu significado biológico, este estudo é um exemplo notável do amadurecimento do campo da genômica funcional, onde os dados de triagem agrupados são suficientemente confiáveis para definir a direção da investigação focada – mesmo de resultados negativos, como foi o caso aqui”, diz Blainey .
Depois de executar a estrutura da proteína STING por meio de um modelo de computador que pode prever se uma determinada estrutura de proteína pode conter um poro, os pesquisadores descobriram que a proteína STING contém uma região que se assemelha a um poro. Por acaso, no ano passado, uma empresa que procurava agonistas STING (moléculas que ativam STING) encontrou uma nova molécula que mais tarde foi mostrada por um grupo acadêmico para se ligar neste local preciso.
A equipe do MIT/Harvard levantou a hipótese de que o agonista, conhecido como C53, bloqueia o suposto poro. Quando o C53 foi adicionado às células, os prótons não vazaram do Golgi, e as vias a jusante que ativam a autofagia e a formação do inflamassoma não foram ativadas, mesmo que o STING tenha sido ativado por outros meios. No entanto, a ativação do interferon, que passa por uma via diferente, ainda ocorreu.
“Pela primeira vez, conseguimos desacoplar esses processos a jusante, onde podemos ativar o interferon com C53, mas inibir as outras duas vias que levam à autofagia e à formação do inflamassoma”, diz Carlson. “No contexto de doenças inflamatórias em que o STING está superativado, podemos agora começar a perguntar qual desses mecanismos moleculares é mais importante e contribui mais para o fenótipo que estamos vendo”.
Controle seletivo:
Em estudos futuros, os pesquisadores esperam usar o C53 para determinar a importância relativa dessas três vias e tentar descobrir quais seriam mais úteis para estimular ou bloquear para tratar uma variedade de doenças.
Os EUA. A Food and Drug Administration não aprovou nenhum agonista de STING até o momento, embora vários ensaios clínicos estejam em andamento. Uma possível razão pela qual outros agonistas do STING não passaram dos ensaios clínicos é que o tratamento pode resultar em morte celular indesejada mediada pelo STING. Drogas que estimulam a produção de interferon, mas não a morte celular ou outras vias inflamatórias, podem oferecer uma maneira de superar esse obstáculo, de acordo com a equipe do MIT/Harvard.
Os pesquisadores esperam explorar se o STING pode desempenhar um papel na influência do comportamento de outras atividades celulares conhecidas por serem controladas por canais iônicos. “Agora que sabemos que o STING é um canal iônico, podemos propor outros efeitos que pensamos que poderiam ocorrer com base no conhecimento de que o STING transporta prótons”, diz Carlson.
Publicado em 12/08/2023 11h02
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