doi.org/10.1038/d41586-023-03590-6
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#CRISPR
Pela primeira vez no mundo, o regulador de medicamentos do Reino Unido aprovou uma terapia que utiliza a ferramenta de edição genética CRISPR – Cas9 como tratamento. A decisão marca outro ponto alto para uma biotecnologia que tem sido elogiada como revolucionária na década desde a sua descoberta.
A terapia, chamada Casgevy, tratará as doenças sanguíneas, anemia falciforme e β-talassemia. A doença falciforme, também conhecida como anemia falciforme, pode causar dor debilitante, e as pessoas com talassemia β geralmente necessitam de transfusões de sangue regulares.
“Esta é uma aprovação histórica que abre as portas para novas aplicações de terapias CRISPR no futuro para a cura potencial de muitas doenças genéticas”, disse Kay Davies, geneticista da Universidade de Oxford, no Reino Unido, em comentários à UK Science Media. Centro (SMC).
A Nature explica a pesquisa por trás do tratamento e explora o que vem a seguir.
Que pesquisas levaram à aprovação?
A aprovação pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) segue resultados promissores de ensaios clínicos que testaram um tratamento único, administrado por infusão intravenosa. A terapia foi desenvolvida pela empresa farmacêutica Vertex Pharmaceuticals em Boston, Massachusetts, e pela empresa de biotecnologia CRISPR Therapeutics em Zug, Suíça.
O ensaio para a doença falciforme acompanhou 29 dos 45 participantes durante tempo suficiente para obter resultados provisórios. Casgevy aliviou completamente 28 dessas pessoas com episódios debilitantes de dor durante pelo menos um ano após o tratamento.
Os investigadores também testaram o tratamento para uma forma grave de β-talassemia, que é convencionalmente tratada com transfusões de sangue aproximadamente uma vez por mês. Neste ensaio, 54 pessoas receberam Casgevy, das quais 42 participaram durante tempo suficiente para fornecer resultados provisórios. Entre esses 42 participantes, 39 não necessitaram de transfusão de glóbulos vermelhos durante pelo menos um ano. Os três restantes tiveram a necessidade de transfusões de sangue reduzida em mais de 70%.
Como funciona a terapia genética?
Casgevy usa a ferramenta de edição genética CRISPR, cujos desenvolvedores ganharam o Prêmio Nobel de Química em 2020.
A doença falciforme e a talassemia β são causadas por erros nos genes que codificam a hemoglobina, uma molécula que ajuda os glóbulos vermelhos a transportar oxigênio pelo corpo.
Na doença falciforme, a hemoglobina anormal torna as células sanguíneas deformadas e pegajosas, fazendo com que formem aglomerados que podem obstruir os vasos sanguíneos. Esses bloqueios reduzem o fornecimento de oxigênio aos tecidos, o que pode causar períodos de dor intensa, conhecidos como crises de dor.
A β-talassemia ocorre quando mutações levam a níveis baixos de hemoglobina no sangue, baixos números de glóbulos vermelhos e sintomas como fadiga, falta de ar e batimentos cardíacos irregulares.
Os médicos administram Casgevy retirando células-tronco produtoras de sangue da medula óssea de pessoas com qualquer uma das doenças e usando CRISPR-Cas9 para editar os genes que codificam a hemoglobina nessas células. A ferramenta de edição genética depende de uma molécula de RNA que guia a enzima Cas9 para a região correta do DNA, que a enzima corta.
Uma vez que Cas9 atinge o gene alvo de Casgevy, chamado BCL11A, ele corta ambas as cadeias de DNA. O BCL11A geralmente impede a produção de uma forma de hemoglobina produzida apenas nos fetos. Ao interromper este gene, Casgevy desencadeia a produção de hemoglobina fetal, que não apresenta as mesmas anomalias que a hemoglobina adulta em pessoas com doença falciforme ou β-talassemia.
Antes que as células editadas por genes sejam infundidas de volta ao corpo, as pessoas devem passar por um tratamento que prepara a medula óssea para receber as células modificadas. Uma vez administradas, as células-tronco dão origem a glóbulos vermelhos contendo hemoglobina fetal. Isso alivia os sintomas, aumentando o fornecimento de oxigênio aos tecidos. “Os pacientes podem precisar passar pelo menos um mês em instalações hospitalares enquanto as células tratadas fixam residência na medula óssea e começam a produzir glóbulos vermelhos com a forma estável de hemoglobina”, afirmou a MHRA num comunicado de imprensa.
Quão seguro é Casgevy?
Os participantes envolvidos nos ensaios em curso experimentaram efeitos secundários, incluindo náuseas, fadiga, febre e um risco aumentado de infecção, mas não foram identificadas preocupações de segurança notáveis. A MHRA e o fabricante estão monitorando a segurança da tecnologia e divulgarão mais resultados.
Uma preocupação em torno da abordagem é que o CRISPR-Cas9 às vezes pode fazer modificações genéticas indesejadas com efeitos colaterais desconhecidos.
“É bem sabido que o CRISPR pode resultar em modificações genéticas espúrias com consequências desconhecidas para as células tratadas”, disse David Rueda, geneticista do Imperial College London, ao SMC. “Seria essencial ver os dados de sequenciamento do genoma completo dessas células antes de chegar a uma conclusão. No entanto, este anúncio me faz sentir cautelosamente otimista.”
Outros países aprovarão os tratamentos?
A Food and Drug Administration dos EUA está a considerar a aprovação do Casgevy, cujo nome genérico é exa-cel, para a doença falciforme; seus conselheiros se reuniram no mês passado para discutir a terapia. A Agência Europeia de Medicamentos também está a rever o tratamento para ambas as doenças.
Por enquanto, é provável que a terapia continue sendo reservada às nações ricas com sistemas de saúde desenvolvidos. “Este tratamento pode não ser facilmente ampliado para ser capaz de fornecer tratamentos em países de baixa e média renda, uma vez que requer a tecnologia para obter células-tronco do sangue de um paciente, entregar o editor genético a essas células-tronco e depois reinjetar essas células “, disse Simon Waddington, geneticista da University College London ao SMC. “Não é um medicamento ‘pronto para uso’ que pode ser facilmente injetado ou tomado em forma de comprimido”, diz ele.
Quanto vai custar?
Mesmo em locais onde obteve aprovação, o alto custo do Casgevy provavelmente limitará quem pode se beneficiar dele.
“O desafio é que estas terapias serão muito caras, pelo que é fundamental encontrar uma forma de as tornar mais acessíveis a nível mundial”, disse Davies.
O preço do tratamento ainda não foi definido no Reino Unido, mas estimativas sugerem que poderá custar cerca de 2 milhões de dólares por paciente, em linha com o preço de outras terapias genéticas.
“Não estabelecemos um preço de tabela para o Reino Unido neste momento e estamos focados em trabalhar com as autoridades de saúde para garantir o reembolso e o acesso dos pacientes elegíveis o mais rápido possível”, disse um porta-voz da Vertex à Nature.
Publicado em 30/11/2023 10h42
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