Os pesquisadores relatam os primeiros sucessos usando abordagens genéticas para tratar a anemia falciforme e ?-talassemia.
Em 1949, o bioquímico Linus Pauling declarou a anemia falciforme a primeira “doença molecular” após descobrir que a condição é causada por uma falha na proteína transportadora de oxigênio do corpo, a hemoglobina. Agora, mais de 70 anos depois, as técnicas genéticas de ponta podem fornecer um tratamento molecular.
No The New England Journal of Medicine diferentes equipes de pesquisa relatam resultados promissores de testes de duas terapias genéticas pioneiras que visam a causa raiz da anemia falciforme. Ambos visam aumentar a produção de uma forma alternativa de hemoglobina, chamada hemoglobina fetal. Um estudo faz isso usando a edição do genoma CRISPR-Cas9. E, por ser o primeiro relato publicado sobre o uso do sistema de edição de genes para tratar doenças hereditárias, ele fornece uma importante prova de conceito para essa tecnologia.
A outra abordagem incorpora o código de um RNA que altera a expressão do gene da hemoglobina fetal. Ambos os tratamentos aliviaram os participantes dos episódios debilitantes conhecidos como crises de dor que acompanham a doença das células falciformes.
“Ter algo como essas duas técnicas é uma grande oportunidade”, diz Renee Garner, uma pediatra da Escola de Medicina da Louisiana State University, em Nova Orleans. “Isso apenas abriria as portas da esperança para esses pacientes”.
Ambos os ensaios clínicos envolveram apenas um punhado de participantes, e é muito cedo para dizer quanto tempo os efeitos vão durar – o primeiro participante do estudo de RNA foi tratado há quase dois anos e meio. A abordagem CRISPR-Cas9 também está sendo usada para tratar pessoas com formas graves de um distúrbio genético relacionado chamado ?-talassemia, e esses participantes não exigiram as transfusões de sangue normalmente necessárias para controlar a doença.
“É muito promissor”, diz Marina Cavazzana, pesquisadora de terapia gênica do Hospital Infantil Necker em Paris. “Precisamos de novas tecnologias e mais de um produto no mercado para enfrentar o enorme problema da anemia falciforme.”
A doença falciforme e a ?-talassemia são duas das doenças genéticas mais comuns atribuíveis a mutações em um único gene. Ambas as condições afetam a produção de ?-globina, um componente da hemoglobina. Pessoas com talassemia beta grave têm anemia; na anemia falciforme, as células sanguíneas se deformam, aglomeram-se e podem obstruir os vasos sanguíneos, às vezes deixando os tecidos sem oxigênio e causando episódios de dor. A cada ano, 60.000 pessoas são diagnosticadas em todo o mundo com uma forma grave de ?-talassemia e 300.000 são diagnosticadas com doença falciforme.
Ambas as doenças podem ser curadas por um transplante de medula óssea, embora a maioria das pessoas com as doenças não consiga encontrar um doador compatível. Mas, nos últimos anos, uma variedade de abordagens experimentais de terapia genética irrompeu em cena. No ano passado, a União Europeia aprovou uma terapia genética chamada Zynteglo para tratar a ?-talassemia. Essa abordagem usa um vírus para transportar uma cópia funcional do gene da ?-globina para as células-tronco produtoras de sangue. Bluebird Bio, uma empresa de biotecnologia em Cambridge, Massachusetts, está conduzindo testes clínicos de uma abordagem semelhante em pessoas com doença da célula falciforme também.
As abordagens CRIPSR e RNA têm uma abordagem diferente. Eles procuram aumentar a expressão de uma forma de hemoglobina que normalmente é produzida no feto e então desligada logo após o nascimento. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que reativar essa hemoglobina fetal poderia compensar a ?-globina desativada produzida por pessoas com anemia falciforme ou ?-talassemia.
Ambos os estudos sugerem que é esse o caso. Em um deles, uma equipe que inclui pesquisadores de duas empresas de Massachusetts – Vertex Pharmaceuticals em Boston e CRISPR Therapeutics em Cambridge – usou o CRISPR-Cas9 para alterar uma região de um gene chamado BCL11A, que é necessário para desligar a produção de hemoglobina fetal. Ao desativar esse gene, a equipe esperava reativar a produção de hemoglobina fetal nas células vermelhas do sangue adulto.
A equipe do outro estudo – liderada pelo hematologista David Williams no Hospital Infantil de Boston e pesquisadores da Bluebird Bio – usou um fragmento de RNA que desliga a expressão do gene BCL11A nas células vermelhas do sangue.
A publicação CRISPR-Cas9 relata dados de dois participantes, um com ?-talassemia e outro com doença falciforme, mas o ensaio já tratou um total de 19 pessoas, diz David Altshuler, diretor científico da Vertex. A publicação de Williams, por sua vez, relata dados de seis participantes com doença falciforme, e seu ensaio desde então tratou mais três.
Até o momento, os participantes com ?-talassemia não precisaram de transfusões de sangue e os participantes com doença falciforme não relataram crises de dor desde o tratamento. Os efeitos colaterais das terapias – que incluíam infecção e dor abdominal – eram temporários e relacionados aos tratamentos necessários para preparar a medula óssea para o procedimento.
Em ambos os casos, as células-tronco do sangue são removidas da medula óssea, depois modificadas e reinfundidas nos pacientes. Mas antes que as células sejam reintroduzidas, o participante é tratado com medicamentos para remover as células-tronco restantes. Este tratamento pode ser difícil e arriscado e deixa o participante sob risco de infecção até que a medula se recupere; também pode prejudicar a fertilidade. Os pesquisadores agora estão procurando maneiras mais suaves de preparar a medula óssea para essas infusões.
Até que as terapias se tornem mais seguras, tais abordagens provavelmente ficarão restritas apenas a pessoas com doenças graves que não respondem ao tratamento com outros medicamentos, diz o hematologista David Rees do King’s College Hospital, em Londres. “Cientificamente, esses estudos são bastante empolgantes”, diz ele. “Mas é difícil ver isso como um tratamento convencional a longo prazo.”
Publicado em 10/12/2020 14h10
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