Uma nova molécula desenvolvida por pesquisadores da Universidade Bar-Ilan provou ser eficaz no diagnóstico da doença de Alzheimer em seus primeiros estágios pré-sintomáticos e na prevenção da progressão da doença.
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com a doença de Alzheimer em 2020, de acordo com a Alzheimer’s Disease International. Espera-se que esse número quase dobre a cada 20 anos, chegando a 78 milhões em 2030 e 139 milhões em 2050. Em 2021, o Relatório de Status Global da OMS estimou o custo mundial anual da demência em mais de US$ 1,3 trilhão e prevê um aumento para US$ 2,8 trilhões até 2030.
Até o momento, a maioria dos medicamentos desenvolvidos para tratar a doença de Alzheimer falharam, principalmente porque visam os biomarcadores errados e os indivíduos que já exibem sinais da doença. Uma vez que os sintomas aparecem, no entanto, muitas células cerebrais responsáveis pela memória e cognição provavelmente já estão danificadas e sem reparo.
O professor Shai Rahimipour, do Departamento de Química da Universidade Bar-Ilan, em Israel, foi pioneiro em uma abordagem diferente, utilizando teranósticos para identificar e tratar os primeiros sinais pré-sintomáticos da doença de Alzheimer. Mostrando-se promissora em interromper a progressão da doença antes do início de danos irreversíveis às células cerebrais, a abordagem inovadora de Rahimipour atraiu atenção significativa no mundo científico.
Na doença de Alzheimer, uma pequena proteína conhecida como beta-amilóide se desdobra em intermediários que se agregam em estruturas macromoleculares maiores conhecidas como fibrilas e placas.
Como as placas são visíveis ao microscópio, os cientistas acreditavam que eram responsáveis por danificar os neurônios na etiologia da doença de Alzheimer. Muitos ensaios clínicos e bilhões de dólares foram investidos ao longo de mais de um quarto de século para gerar moléculas e anticorpos visando e prevenindo a formação de fibrilas e placas. Tais tratamentos não tiveram sucesso e causaram efeitos colaterais intoleráveis. Com o tempo, as próprias fibrilas e placas foram consideradas não tóxicas e, em vez disso, os intermediários solúveis anteriores, conhecidos como oligômeros, são agora considerados os culpados por essa doença insidiosa.
Ensaios clínicos recentes usando anticorpos para direcionar oligômeros mostraram resultados promissores, e os anticorpos Aducanumab e Lecanemab da Biogen/Essai receberam a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A controvérsia sobre a eficácia e efeitos colaterais notáveis, como micro-hemorragias e inchaço cerebral, destacam a necessidade de uma melhor terapia e ferramentas para a detecção precoce da doença de Alzheimer para melhorar o padrão de atendimento. Além disso, a maioria dos anticorpos não chega suficientemente ao cérebro porque a barreira hematoencefálica limita a penetração de proteínas e anticorpos.
Rahimipour e sua equipe superaram essas barreiras desenvolvendo pequenos peptídeos cíclicos abióticos e medicamentosos que se mostraram eficazes em modelos animais no diagnóstico do estágio pré-sintomático inicial da doença de Alzheimer e no tratamento da doença visando oligômeros. Quando essas moléculas foram combinadas em um tubo de ensaio com a pequena proteína amilóide beta, a geração de oligômeros foi completamente bloqueada e nenhuma agregação subsequente ocorreu.
Na etapa seguinte, os pesquisadores incubaram neurônios humanos com os oligômeros tóxicos e os peptídeos cíclicos. A maioria dos neurônios permaneceu viva, mas aqueles do grupo de controle que foram expostos aos oligômeros sem peptídeos cíclicos foram gravemente danificados e morreram.
Em seguida, eles testaram a eficácia dos peptídeos cíclicos em vermes transgênicos C. elegans que desenvolvem sintomas como os da doença de Alzheimer. Os pesquisadores observaram que alimentar os vermes com os peptídeos cíclicos estendeu dramaticamente a sobrevivência dos vermes e aboliu o aparecimento da doença ao prevenir a formação de oligômeros tóxicos precoces, sugerindo que o processo de agregação pode ser interrompido nos estágios iniciais da doença. , mesmo antes da formação dos oligômeros.
Os pesquisadores então examinaram camundongos transgênicos usando uma versão radioativa dos peptídeos cíclicos para obter um diagnóstico pré-sintomático por meio da tomografia por emissão de pósitrons (PET), uma técnica comumente usada em hospitais. Para sua alegria, a molécula detectou pela primeira vez os primeiros oligômeros beta amilóides no tálamo (que retransmite sinais motores e sensoriais ao córtex cerebral) de camundongos pré-sintomáticos antes de sua disseminação para outras partes do cérebro. Ou seja, eles predeterminaram com sucesso o início da doença antes da formação de fibrilas e placas amilóides e antes do aparecimento dos sintomas da doença de Alzheimer!
Em seguida, os camundongos transgênicos no estágio pré-sintomático foram tratados com os peptídeos cíclicos e observados ao longo do tempo para funções de memória e quantidade de oligômeros beta amilóide no cérebro. Por meio de imagens moleculares, os pesquisadores determinaram que os camundongos não geraram quantidades substanciais de oligômeros e, consequentemente, não desenvolveram nenhum sinal de Alzheimer.
“Nesses modelos animais, de fato, interrompemos a doença em seus estágios iniciais, mesmo antes da formação dos oligômeros. Uma grande vantagem de nossas moléculas sintéticas, em contraste com os anticorpos naturais, é que elas não são imunogênicas e permanecem no corpo por muito mais tempo, portanto, provavelmente serão necessárias menos injeções ou aplicações”, diz o Prof. Rahimipour. “Nosso meticuloso regime de experimentos não mostrou nenhum sinal de toxicidade e que, ao contrário dos anticorpos, as moléculas atravessam muito bem a barreira hematoencefálica”, acrescenta.
A pesquisa do Prof. Rahimipour foi publicada recentemente na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, em colaboração com colegas da Université de Sherbrooke e da Université de Montréal, no Canadá. Ele agora está trabalhando no desenvolvimento de um medicamento apropriado para ensaios pré-clínicos e clínicos.
Publicado em 26/02/2023 21h08
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