Descobertas em camundongos abrem possibilidades de desenvolvimento de drogas para doenças cerebrais ligadas à proteína tau.
Quase duas dúzias de terapias experimentais direcionadas ao sistema imunológico estão em ensaios clínicos para a doença de Alzheimer, um reflexo do crescente reconhecimento de que os processos imunológicos desempenham um papel fundamental na condução do dano cerebral que leva à confusão, perda de memória e outros sintomas debilitantes.
Muitas das drogas de Alzheimer focadas na imunidade em desenvolvimento visam a microglia, as células imunes residentes no cérebro, que podem danificar o tecido cerebral se forem ativadas na hora errada ou da maneira errada. Um novo estudo de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, indica que a micróglia faz parceria com outro tipo de célula imune – células T – para causar neurodegeneração.
Estudando camundongos com danos semelhantes ao Alzheimer em seus cérebros devido à proteína tau, os pesquisadores descobriram que a micróglia atrai poderosas células T destruidoras de células para o cérebro e que a maior parte da neurodegeneração poderia ser evitada bloqueando a entrada ou ativação das células T. As descobertas, publicadas hoje (8 de março) na revista Nature, sugerem que direcionar as células T é uma rota alternativa para prevenir a neurodegeneração e tratar a doença de Alzheimer e doenças relacionadas envolvendo tau, conhecidas coletivamente como tauopatias.
A doença de Alzheimer é um distúrbio cerebral progressivo que afeta a memória, o pensamento e o comportamento. É a causa mais comum de demência, um grupo de sintomas que interferem nas atividades diárias e reduzem a capacidade de viver de forma independente. A doença de Alzheimer é caracterizada pelo acúmulo anormal de proteínas no cérebro, que formam placas e emaranhados que danificam e matam as células cerebrais.
À medida que a doença progride, os indivíduos podem sentir confusão, desorientação, alterações de humor e personalidade, dificuldade de comunicação e, finalmente, dificuldade com as funções corporais básicas. Embora atualmente não haja cura para a doença de Alzheimer, existem medicamentos e intervenções no estilo de vida que podem ajudar a controlar os sintomas e retardar a progressão da doença.
“Isso pode realmente mudar a maneira como pensamos sobre o desenvolvimento de tratamentos para a doença de Alzheimer e condições relacionadas”, disse o autor sênior David M. Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology. “Antes deste estudo, sabíamos que as células T estavam aumentadas no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer e outras tauopatias, mas não sabíamos ao certo se causavam neurodegeneração. Essas descobertas abrem novas e excitantes abordagens terapêuticas. Algumas drogas amplamente utilizadas têm como alvo as células T. A fingolomida, por exemplo, é comumente usada para tratar a esclerose múltipla, que é uma doença autoimune do cérebro e da medula espinhal. É provável que algumas drogas que atuam nas células T possam ser movidas para ensaios clínicos para a doença de Alzheimer e outras tauopatias se essas drogas forem protetoras em modelos animais”.
A doença de Alzheimer desenvolve-se em duas fases principais. Primeiro, as placas da proteína beta-amilóide começam a se formar. As placas podem se acumular por décadas sem efeitos óbvios na saúde do cérebro. Mas, eventualmente, o tau também começa a se agregar, sinalizando o início da segunda fase. A partir daí, a doença piora rapidamente: o cérebro encolhe, as células nervosas morrem, a neurodegeneração se espalha e as pessoas começam a ter dificuldade para pensar e lembrar.
Microglia e seu papel na doença de Alzheimer foram intensamente estudados. As células tornam-se ativadas e disfuncionais à medida que as placas amilóides se acumulam, e ainda mais quando a tau começa a se agregar. A disfunção microglial piora a neurodegeneração e acelera o curso da doença.
O primeiro autor, Xiaoying Chen, PhD, instrutor em neurologia, questionou o papel de outras células imunológicas menos estudadas na neurodegeneração. Ela analisou células imunológicas no cérebro de camundongos geneticamente modificados para imitar diferentes aspectos da doença de Alzheimer nas pessoas, procurando mudanças na população de células imunológicas que ocorrem ao longo da doença.
Espelhando a fase inicial da doença nas pessoas, duas das cepas de camundongos acumulam extensos depósitos de amiloide, mas não desenvolvem atrofia cerebral. Uma terceira linhagem, representativa da fase posterior, desenvolve emaranhados tau, atrofia cerebral, neurodegeneração e déficits comportamentais aos 9 meses e meio de idade. Uma quarta linhagem de camundongos não desenvolve placas amilóides, emaranhados tau ou deficiências cognitivas; foi estudado para comparação. Juntamente com Chen e Holtzman, a equipe de pesquisa incluiu Maxim N. Artyomov, PhD, o Alumni Endowed Professor de Patologia e Imunologia, e Jason D. Ulrich, PhD, professor associado de neurologia, entre outros.
Os pesquisadores encontraram muito mais células T nos cérebros de camundongos tau do que nos cérebros de camundongos amiloides ou de comparação. Notavelmente, as células T foram mais abundantes nas partes do cérebro com mais degeneração e maior concentração de micróglia. As células T eram igualmente abundantes em locais de agregação de tau e neurodegeneração nos cérebros de pessoas que morreram com a doença de Alzheimer.
Estudos adicionais com camundongos indicaram que os dois tipos de células imunológicas trabalham juntos para criar um ambiente inflamatório preparado para danos neuronais. A micróglia libera compostos moleculares que atraem células T do sangue para o cérebro e as ativam; As células T liberam compostos que empurram a microglia para um modo mais pró-inflamatório.
A eliminação da micróglia ou das células T quebrou a conexão tóxica entre os dois e reduziu drasticamente os danos ao cérebro. Por exemplo, quando camundongos tau receberam um anticorpo para esgotar suas células T, eles tiveram menos micróglia inflamatória em seus cérebros, menos neurodegeneração e atrofia e uma capacidade aprimorada de realizar tarefas como construir um ninho e lembrar coisas recentes.
“O que me deixou muito animado foi o fato de que, se você impedir que as células T entrem no cérebro, isso bloqueia a maior parte da neurodegeneração”, disse Holtzman. “Os cientistas se esforçaram muito para encontrar terapias que previnam a neurodegeneração afetando tau ou microglia. Como comunidade, não analisamos o que podemos fazer com as células T para prevenir a neurodegeneração. Isso destaca uma nova área para entender melhor e explorar terapeuticamente”.
Publicado em 12/03/2023 21h48
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