Um medicamento para o HIV parece ser capaz de ajudar o cérebro a eliminar proteínas tóxicas que levam à doença de Huntington e a um tipo de demência, levantando a possibilidade de que possa ser reaproveitado como terapia para distúrbios neurodegenerativos.
O acúmulo desses aglomerados de proteínas está ligado ao declínio cognitivo – mas pesquisas em camundongos mostraram que o medicamento antirretroviral existente maraviroc pode restaurar a capacidade do cérebro de eliminá-los.
A droga, que também é vendida sob as marcas Selzentry (EUA) e Celsentri (Europa), mostrou sinais de redução da morte de células cerebrais e diminuição da perda de memória em camundongos geneticamente modificados para ter demência.
É muito cedo para dizer se a droga pode realmente ajudar a prevenir a demência ou a doença de Huntington em camundongos, para não mencionar os humanos, mas talvez o que seja mais interessante sobre a pesquisa é que ela identifica um caminho biológico que leva à neurodegeneração – e uma maneira potencial de parar isto.
“Maraviroc pode não ser a bala mágica, mas mostra um possível caminho a seguir”, diz o neurocientista David Rubinsztein, do UK Dementia Research Institute da Universidade de Cambridge, que liderou a pesquisa.
“Durante o desenvolvimento desta droga como tratamento para o HIV, houve uma série de outros candidatos que falharam ao longo do caminho porque não eram eficazes contra o HIV. Podemos descobrir que um deles funciona efetivamente em humanos para prevenir doenças neurodegenerativas.”
O que é ainda mais legal é que, no início desta semana, outra equipe de pesquisadores encontrou evidências de que uma pílula para dormir comum poderia reduzir o acúmulo de proteínas tóxicas semelhantes relacionadas à doença de Alzheimer em humanos. Embora ainda sejam estágios muito iniciais para essas duas drogas, é promissor ter dois novos caminhos possíveis que levam à neurodegeneração para os cientistas investigarem.
Neste último estudo, os pesquisadores de Cambridge usaram duas linhagens de camundongos geneticamente modificados para apresentar a doença de Huntington – desencadeada por grupos de proteínas de Huntington mal dobradas que se acumulam no cérebro – ou uma forma de demência conhecida como tauopatia, ligada ao acúmulo de proteínas tau.
Da mesma forma, a doença de Alzheimer está associada ao acúmulo de beta-amilóide e aglomerados de tau.
Em condições neurodegenerativas como essas, um acúmulo de aglomerados de proteínas tóxicas está associado à quebra e eventual morte de células cerebrais saudáveis, o que leva a sintomas como perda de memória, confusão, alterações de humor – e, eventualmente, morte.
Normalmente, o corpo se livraria dessas proteínas tóxicas por meio de um processo conhecido como autofagia, em que as células do cérebro consumiriam quaisquer proteínas indesejadas ou tóxicas, as decomporiam e as removeriam. Mas, por alguma razão, em pacientes com condições neurodegenerativas, esse processo falha.
Usando os camundongos geneticamente modificados, a equipe de Cambridge foi capaz de identificar um processo que faz com que a autofagia falhe tanto na demência de Huntington quanto na demência relacionada à tau – e então, de forma promissora, restaurá-la.
O que eles descobriram foi que, nesses camundongos geneticamente modificados, as células imunológicas do cérebro chamadas micróglia foram “ativadas” para liberar um conjunto de moléculas. Essas moléculas então ligam um receptor localizado na parte externa dos neurônios chamado CCR5.
Uma vez que o CCR5 é ligado, ele impede que a autofagia ocorra. Isso faz com que os aglomerados de proteínas tóxicas se acumulem e esses agregados de proteínas, por sua vez, criem um ciclo de feedback positivo que leva à ativação de ainda mais receptores CCR5.
Para testar maneiras de evitar que esse loop ocorra, os pesquisadores criaram uma linhagem especial de camundongos “knockout” que tinham o CCR5 desativado. Esses camundongos pareciam estar protegidos do acúmulo de proteínas mal dobradas – quando comparados aos camundongos de controle, eles tinham menos aglomerados tóxicos em seus cérebros.
O interessante é que o CCR5 não está envolvido apenas em condições neurodegenerativas, o receptor também é usado pelo HIV como uma forma de entrar em nossas células. É por isso que os pesquisadores decidiram testar o maraviroc.
Camundongos que foram geneticamente modificados para ter a doença de Huntington receberam a droga aos dois meses de idade por quatro semanas. No final do período de tratamento, os pesquisadores mostraram que tinham significativamente menos acúmulo de aglomerados de huntingtina mal dobrados em seus cérebros em comparação com os camundongos não tratados.
No entanto, mesmo ratos não tratados não apresentam sintomas físicos de Huntington até pelo menos 3 meses de idade, então o estudo não foi capaz de mostrar se a droga pode reduzir os sintomas ainda.
Mas a equipe também deu maraviroc a camundongos modificados para desencadear demência relacionada à tau e, nesse caso, eles puderam mostrar que a droga não apenas reduzia o acúmulo de aglomerados de proteínas, mas também reduzia a perda de células cerebrais.
Os camundongos que receberam maraviroc também tiveram melhor desempenho do que os ratos não tratados em testes de reconhecimento de objetos, sugerindo que a droga pode ter retardado a perda de memória.
“Estamos muito entusiasmados com essas descobertas porque não apenas encontramos um novo mecanismo de como nossa micróglia acelera a neurodegeneração, mas também mostramos que isso pode ser interrompido, potencialmente mesmo com um tratamento seguro existente”, diz Rubinsztein.
A pesquisa também fornece uma nova visão sobre as raízes da neurodegeneração.
“A microglia começa a liberar esses produtos químicos muito antes de quaisquer sinais físicos da doença serem aparentes”, acrescenta.
“Isso sugere – tanto quanto esperávamos – que, se vamos encontrar tratamentos eficazes para doenças como a doença de Huntington e a demência, esses tratamentos precisarão começar antes que o indivíduo comece a apresentar sintomas”.
Publicado em 04/05/2023 18h34
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