Os pesquisadores sabem há muito tempo que os tumores cerebrais, especificamente um tipo de tumor chamado glioma, podem afetar a função cognitiva e física de uma pessoa.
Pacientes com glioblastoma, o tipo mais fatal de tumor cerebral em adultos, experimentam um declínio especialmente drástico na qualidade de vida. Acredita-se que os glioblastomas prejudiquem as funções normais do cérebro, comprimindo e fazendo com que o tecido saudável inche ou competindo com eles pelo suprimento de sangue.
O que exatamente causa o declínio cognitivo em pacientes com tumor cerebral ainda é desconhecido. Em nossa pesquisa publicada recentemente, descobrimos que os tumores podem não apenas remodelar os circuitos neurais, mas que a própria atividade cerebral pode alimentar o crescimento do tumor.
Somos uma equipe de neurocientistas e neurocirurgiões da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Nosso trabalho se concentra em entender como os tumores cerebrais remodelam os circuitos neuronais e como essas mudanças afetam a linguagem, o motor e a função cognitiva.
Descobrimos um mecanismo previamente desconhecido que os tumores cerebrais usam para sequestrar e modificar os circuitos cerebrais que causam declínio cognitivo em pacientes com glioma.
Tumores cerebrais em diálogo com células vizinhas
Quando começamos este estudo, os cientistas descobriram recentemente que um ciclo de feedback positivo que se autoperpetua alimenta os tumores cerebrais. O ciclo começa quando as células cancerígenas produzem substâncias que podem atuar como neurotransmissores, proteínas que ajudam os neurônios a se comunicarem uns com os outros.
Esse excesso de neurotransmissores faz com que os neurônios se tornem hiperativos e secretem substâncias químicas que estimulam e aceleram a proliferação e o crescimento das células cancerígenas.
Nós nos perguntamos como esse ciclo de feedback afeta o comportamento e a cognição de pessoas com câncer no cérebro.
Para estudar como os glioblastomas se relacionam com os circuitos neuronais no cérebro humano, registramos a atividade cerebral em tempo real de pacientes com gliomas quando eles viram fotos de objetos comuns ou animais e pediram para nomear o que representavam enquanto estavam passando por uma cirurgia cerebral para remover o tumor.
Enquanto os pacientes realizavam essas tarefas, as redes de linguagem em seus cérebros foram ativadas conforme o esperado. No entanto, descobrimos que as regiões cerebrais nas quais os tumores se infiltraram bastante distantes das zonas de linguagem conhecidas do cérebro também foram ativadas durante essas tarefas.
Esta descoberta inesperada mostra que os tumores podem sequestrar e reestruturar conexões no tecido cerebral que os rodeia e aumentar sua atividade.
Isso pode explicar o declínio cognitivo frequentemente associado à progressão dos gliomas. No entanto, ao registrar diretamente a atividade elétrica do cérebro usando eletrocorticografia, mostramos que, apesar de hiperativas, essas regiões cerebrais remotas reduziram significativamente o poder computacional.
Esse foi especialmente o caso do processamento de palavras mais complexas e menos usadas, como “galo”, em comparação com palavras simples e mais usadas, como “carro”.
Isso significa que as células cerebrais emaranhadas no tumor estão tão comprometidas que precisam recrutar células adicionais para realizar tarefas antes controladas por uma área definida menor.
Fazemos uma analogia com uma orquestra. Os músicos precisam tocar em sincronia para que a música funcione. Quando você perde os violoncelos e os instrumentos de sopro, os músicos restantes não conseguem executar a peça com a mesma eficácia que quando todos os músicos estão presentes. Da mesma forma, quando os tumores cerebrais sequestram as áreas ao seu redor, o cérebro é menos capaz de funcionar efetivamente.
Gabapentina como droga promissora para glioblastoma
Agora entendemos que os tumores podem prejudicar a cognição afetando as conexões neurais. Em seguida, examinamos ainda mais suas conexões entre si e com neurônios saudáveis usando modelos de camundongos e organoides cerebrais, que são aglomerados de células cerebrais cultivadas em uma placa de Petri.
Esses experimentos, liderados por um de nós, Saritha Krishna, descobriram que as células tumorais secretam uma proteína chamada trombospondina-1, que desempenha um papel fundamental na promoção da hiperatividade das células cerebrais. Nós nos perguntamos se o bloqueio dessa proteína, que normalmente ajuda os neurônios a formar sinapses, interromperia o crescimento do tumor e prolongaria a sobrevivência de camundongos com glioblastoma.
Para testar essa hipótese, tratamos camundongos com um medicamento anticonvulsivo comum chamado gabapentina, que bloqueia a trombospondina-1. Descobrimos que a gabapentina foi capaz de impedir a expansão dos tumores cerebrais por vários meses. Essas descobertas destacam o potencial de reaproveitar esse medicamento existente para controlar o crescimento do tumor cerebral.
Nosso estudo sugere que direcionar a comunicação entre células cerebrais saudáveis e células cancerígenas pode oferecer outra maneira de tratar o câncer cerebral. A combinação de gabapentina com outras terapias convencionais pode complementar os tratamentos existentes, ajudando a mitigar o declínio cognitivo e potencialmente melhorando a sobrevida.
Agora estamos explorando novas maneiras de aproveitar o potencial dessa droga para interromper o crescimento do tumor. Nosso objetivo é, finalmente, traduzir as descobertas de nosso estudo em ensaios clínicos em pessoas.
Publicado em 12/06/2023 11h24
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