Estudos clínicos revelam sobrevida prolongada em pacientes com glioma difuso de linha média que recebem tratamento com ONC201; a pesquisa também explica o mecanismo subjacente ao sucesso da droga.
Pela primeira vez, um potencial candidato a medicamento foi identificado por investigadores que se mostram promissores na melhoria dos resultados para pacientes que sofrem de um tipo específico de tumor cerebral infantil que atualmente carece de opções de tratamento eficazes. Observou-se que o composto, denominado ONC201, quase dobrou as taxas de sobrevivência para pacientes diagnosticados com glioma difuso da linha média (DMG) ou glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) quando comparado aos resultados anteriores dos pacientes.
As descobertas são relatadas por uma equipe internacional de pesquisadores liderada pelo Health Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan e pelo Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center.
Além de relatar os resultados de dois ensaios clínicos em fase inicial, o artigo revela os mecanismos subjacentes ao sucesso do composto nestes tumores. O artigo foi publicado no Cancer Discovery, um jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.
Gliomas difusos da linha média, incluindo DIPG com uma mutação chamada H3K27M, são particularmente agressivos, com uma taxa de sobrevivência global de 11 a 15 meses. Esses tumores são mais frequentemente encontrados em crianças e adultos jovens. O único tratamento disponível é a radiação, e mesmo isso é difícil porque os tumores estão localizados em regiões cerebrais com funções críticas.
“É um tumor incrivelmente difícil de tratar”, disse o autor sênior Carl Koschmann, M.D., professor associado de neuro-oncologia pediátrica e diretor científico clínico do Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center da Michigan Medicine. “Antes deste estudo, houve mais de 250 ensaios clínicos que não conseguiram melhorar os resultados. Esta é uma grande rachadura na armadura.”
Em dois ensaios clínicos que testaram o ONC201 em um total de 71 pacientes com gliomas difusos da linha média com mutação H3K27M, a sobrevida global mediana foi de quase 22 meses para tumores que não haviam recidivado no momento da inscrição. Quase um terço dos pacientes viveu mais de dois anos.
ONC201 seguiu um caminho incomum para um ensaio clínico. Inicialmente concebido para atingir os receptores de dopamina, que são regulados positivamente em muitos tumores diferentes, os investigadores constataram que o medicamento atravessa a barreira hematoencefálica, um dos maiores desafios na concepção de medicamentos para tumores cerebrais. Os ensaios iniciais em glioblastoma não foram bem sucedidos, mas um pequeno número de pacientes com DMG que carregava a mutação H3K27M teve resultados mais promissores. Sem entender por que funcionou melhor nesses pacientes, um estudo de fase 1 foi iniciado em crianças e adultos jovens com DMG com mutação H3K27M.
Enquanto isso, Koschmann e o coautor Sriram Venneti, M.D., Ph.D., tentavam descobrir o que estava acontecendo nessas células tumorais.
Durante o ensaio, eles coletaram líquido cefalorraquidiano dos pacientes. Eles usaram esse fluido para analisar alterações metabólicas e descobriram que o ONC201 entrou nas células tumorais e afetou as mitocôndrias. Os pacientes que responderam ao medicamento tiveram um aumento em um metabólito chamado L-2HG produzido pelas células tumorais.
Koschmann classificou a descoberta como “muito inesperada”. A equipe descobriu que o aumento de L-2HG reverteu os sinais epigenéticos que definem o tumor, fazendo com que as células tumorais se diferenciassem mais e se dividissem menos. Quanto mais tempo os pacientes tomavam ONC201, mais tumores exibiam essas reversões epigenéticas.
“Isso poderia explicar por que essa população de pacientes respondia tão bem ao medicamento porque tinha essa anormalidade epigenética específica que poderia ser desativada pelo ONC201. Os tumores têm uma mudança epigenética causada pela mutação H3K27M e o ONC201 desfaz metabolicamente essa mudança”, disse Venneti, professor associado de patologia e pediatria e diretor de pesquisa científica do Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center da Michigan Medicine.
Ensaios clínicos adicionais estão atualmente em andamento, incluindo testes do ONC201 em combinação com outras terapias. Pesquisadores do Centro Pediátrico de Tumor Cerebral Chad Carr da UM também continuam procurando maneiras de superar a resistência ao ONC201 usando combinações de medicamentos.
Koschmann observa que mesmo uma quase duplicação da sobrevivência não é suficiente para as famílias dos pacientes com este diagnóstico, pois o tumor continua muito letal. Mas ele espera que este primeiro passo leve a saltos maiores no futuro.
“Por enquanto temos esta população de pacientes que antes não tinha um medicamento e agora vemos muitos dos tumores respondendo. Temos uma plataforma para construir e também podemos explicar por que está funcionando”, disse ele.
“Estamos realmente entusiasmados com este estudo e prevemos que o ONC201 se torne o padrão de tratamento para estes pacientes num futuro próximo”, disse Venneti.
Publicado em 26/08/2023 03h29
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