Pesquisadores descobriram que as mudanças se acumulavam nas células cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer em um ritmo mais rápido, potencialmente explicando por que as células cerebrais morrem e revelando novos caminhos para o tratamento.
À medida que envelhecemos, os erros no DNA dentro das células cerebrais podem se acumular. Mas em pacientes com doença de Alzheimer, esses erros – conhecidos como mutações somáticas – podem se acumular em um ritmo mais rápido. Um novo estudo realizado por pesquisadores do Brigham and Women’s Hospital e do Boston Children’s Hospital descobriu que pacientes com doença de Alzheimer (DA) têm um número maior de mutações somáticas em suas células cerebrais e que essas mutações diferem de pessoas sem doença de Alzheimer. Os resultados da equipe são publicados na Nature.
“À medida que envelhecemos, sabe-se que os neurônios acumulam mutações somáticas. Nos neurônios da DA, no entanto, vemos mais mutações e alterações no DNA”, disse o principal autor Michael B. Miller, MD, PhD, do Departamento de Patologia do Brigham. “Nossos resultados sugerem que os neurônios da DA sofrem danos genômicos que causam imenso estresse nas células e cria disfunção entre elas. Essas descobertas podem explicar por que muitas células cerebrais morrem durante a DA”.
A equipe conduziu seu estudo usando o sequenciamento do genoma de uma única célula de 319 neurônios do hipocampo e córtex pré-frontal de pacientes com ou sem DA para determinar a ligação entre o número e o tipo de mutações somáticas e a DA. Para entender melhor as mudanças genômicas que ocorrem nos neurônios da DA, os pesquisadores sequenciaram o DNA do tecido e descobriram um número maior de mutações denominadas variantes somáticas de nucleotídeo único (sSNVs) em pacientes com DA. Teorizando que o grande número de mutações é o resultado do aumento da oxidação do DNA, os pesquisadores então mediram 8-Oxoguanina, um indicador de estresse oxidativo e danos ao DNA, e descobriram que os neurônios da DA eram de fato mais oxidados.
Em última análise, a descoberta do acúmulo de alterações no DNA nos neurônios da DA fornece aos pesquisadores uma janela para eventos moleculares e celulares na patogênese da DA. “Nossas descobertas sugerem que o grande número de lesões oxidativas e mutações somáticas que observamos nos neurônios da DA pode contribuir para sua patologia”, disse Miller.
Os autores reconhecem duas principais limitações do estudo. Primeiro, dois grupos foram estudados principalmente: pacientes sem doença neurológica e aqueles com DA avançada com base no sistema de estadiamento de Braak. No futuro, os pesquisadores estão ansiosos para estudar os neurônios de indivíduos com DA em estágio intermediário. Em segundo lugar, embora o sequenciamento de uma única célula do genoma inteiro fosse viável para os estudos preliminares, os autores observam que existem métodos avançados que permitem uma análise aprofundada de cada fita de DNA que deve ser explorada no futuro.
“No futuro, estamos ansiosos para elucidar como as mutações observadas nos neurônios da DA causam a morte das células neuronais e nos dedicamos a ajudar na descoberta de novos tratamentos que visam essas vias”, disse Miller.
Referência: “Mudanças genômicas somáticas em neurônios únicos da doença de Alzheimer” por Miller MB et al., 20 de abril de 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04640-1
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (K08 AG065502,T32 HL007627, T32 GM007753, T15 LM007098, R00 AG054748, K01 AG051791, R01 NS032457-20S1, R01 AG070921, DP2 AG072437), o Brigham and Women’s Hospital Program for Neurociência Interdisciplinar através de uma doação de Lawrence e Tiina Rand, os doadores do programa de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Fundação BrightFocus (A20201292F), o Prêmio de Desenvolvimento de Cientistas Clínicos da Fundação Doris Duke Charitable (2021183), Fundação Suh Kyungbae, Fundação F616 Prime e o programa Allen Discovery Center, um programa aconselhado pelo Paul G. Allen Frontiers Group da Paul G. Allen Family Foundation.
Divulgações: Christopher A. Walsh é um consultor pago (dinheiro, sem capital) para Third Rock Ventures e Flagship Pioneering (dinheiro, sem capital) e faz parte do Conselho Consultivo Clínico (dinheiro e capital) da Maze Therapeutics. Nenhum apoio de pesquisa é recebido. Essas empresas não financiaram e não tiveram nenhum papel na concepção ou execução deste projeto de pesquisa.
Publicado em 23/04/2022 20h40
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