Desbloqueando o mecanismo molecular do tratamento de TEPT

Configuração experimental usando um modelo de rato de PTSD. A) modelo de condicionamento auditivo de medo, B) modelo de estresse prolongado único e C) esquema de estresse prolongado único infligido aos animais. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é uma condição de saúde mental difícil de curar causada pela experiência de um evento traumatizante, como violência interpessoal ou desastre. Embora os sofredores de TEPT tenham existido em toda a história humana e a condição seja observada em animais, o diagnóstico dessa condição só apareceu na década de 1970 após a Guerra do Vietnã. Pacientes com TEPT são amplamente conhecidos por sofrerem de vários sintomas de flashbacks recorrentes, ansiedade e alteração negativa na cognição.

Atualmente, várias opções de tratamento, como antidepressivos ou terapia cognitivo-comportamental, são usadas para tratar o TEPT. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são a única classe de antidepressivos aprovados para o tratamento do TEPT. No entanto, os medicamentos apresentam desvantagens de ação retardada e não são eficazes em alguns pacientes.

Terapias cognitivo-comportamentais, como dessensibilização e reprocessamento por movimentos oculares (EMDR), também são frequentemente usadas para tratar o TEPT. No entanto, essas terapias de extinção do medo não são eficazes em metade dos pacientes. Além disso, mesmo quando a terapia é bem-sucedida, o TEPT é notório pela recorrência dos sintomas. Essa recaída do TEPT tratado anteriormente é chamada de “recuperação espontânea”, que é objeto de muitos estudos.

No passado, estudos apontaram que as atividades nos neurônios glutamatérgicos são uma parte importante da fisiopatologia do TEPT. Particular interesse está nos efeitos do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) sobre esses neurônios, que é responsável pelo controle da plasticidade sináptica relacionada ao aprendizado e à memória.

Dados experimentais deste estudo. A) A injeção de NYX-783 antes da terapia de extinção resultou na extinção bem-sucedida das memórias de PTSD e impediu a recuperação espontânea. O tratamento medicamentoso foi mais eficaz em camundongos fêmeas, sugerindo sensibilidade diferencial dos moduladores NMDAR em machos e fêmeas. B) Quando a atividade do BDNF endógeno foi bloqueada no cérebro do camundongo usando um anticorpo, a memória PTSD sofreu recuperação espontânea mesmo após a extinção bem sucedida. Quando a atividade do BDNF endógeno foi bloqueada, os camundongos injetados com NYX-783 não se saíram melhor do que aqueles injetados com solução salina. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

Para combater o TEPT em suas raízes, os pesquisadores do Centro de Cognição e Socialidade do Instituto de Ciências Básicas (IBS), em conjunto com a Universidade de Yale, exploraram o mecanismo molecular do tratamento do TEPT. Em sua pesquisa mais recente, publicada na Molecular Psychiatry, a equipe do IBS testou um medicamento de teste de TEPT chamado NYX-783 em camundongos e examinou o mecanismo molecular de suas ações. NYX-783 é uma droga recém-descoberta que é conhecida por modular as funções NMDAR nos neurônios.

Existem dois modelos de roedores estabelecidos de TEPT: modelos de condicionamento auditivo do medo (AFC) e estresse prolongado único (SPS). Para condicionamento auditivo de medo, os camundongos foram habituados a um ambiente e submetidos a uma combinação de tom e choque elétrico para condicionamento de medo para induzir TEPT. Para induzir um único estresse prolongado, alguns dos camundongos foram expostos a múltiplos estressores para induzir um único estresse prolongado antes do condicionamento do medo. Deve-se notar que a experiência estressante antes do condicionamento do medo é bem conhecida por causar mais dificuldades no tratamento do TEPT posteriormente.

Os camundongos foram então colocados em um novo ambiente e submetidos a uma série de procedimentos de extinção de memória na tentativa de remover suas memórias traumáticas. Para aumentar a terapia cognitivo-comportamental, os pesquisadores testaram o desempenho do NYX-783 junto com a cetamina, que é um conhecido medicamento antidepressivo de ação rápida. Descobriu-se que injetar a droga nos camundongos uma hora antes da terapia de extinção do medo resultou na maior taxa de sucesso do tratamento.

Após o tratamento, os camundongos foram monitorados quanto ao comportamento de congelamento ao ouvir o mesmo som, a fim de medir o nível de medo que estão experimentando. Foi confirmado que os camundongos injetados com NYX-783 se saíram muito melhor do que aqueles injetados com cetamina ou controles salinos. A droga foi particularmente eficaz em suprimir a recuperação espontânea ou o retorno indesejado do TEPT. A droga se comportou de forma diferente dependendo do sexo dos camundongos, com camundongos fêmeas respondendo mais positivamente ao tratamento do que camundongos machos.

Mecanismo molecular putativo do tratamento de TEPT. A) Em camundongos normais, o NYX-783 atua na subunidade GluN2B dos receptores NMDA em neurônios glutamatérgicos, o que resulta em regulação positiva do BDNF e inibição da recuperação espontânea do TEPT. B) Quando o GluN2B é derrubado nos neurônios glutamatérgicos, ele eliminou a eficácia do NYX-783, pois a droga não tem mais um alvo válido. C) Quando GluN2B é derrubado em neurônios GABAérgicos, diminui o grau de inibição no neurônio glutamatérgico. Mais glutamato é liberado, o que ativa o neurônio piramidal pós-sináptico, resultando em uma redução da linha de base na recuperação espontânea. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

Para explorar o mecanismo do tratamento, esses experimentos foram repetidos em conjunto com a manipulação genética. Primeiro, descobriu-se que o NYX-783 inibe as memórias de medo e suprime a recuperação espontânea dessas memórias modulando os receptores NMDA, especificamente agindo na subunidade GluN2B. Para testar isso, os pesquisadores derrubaram a subunidade GluN2B de NMDARs manipulando o gene Grin2b usando vetores virais. Como esperado, a eficácia da droga diminuiu principalmente quando os receptores foram derrubados em neurônios glutamatérgicos no córtex pré-frontal medial. Em particular, o mutante knockdown Grin2b exibiu recuperação espontânea, mesmo que tenha sido injetado com NYX-783.

Por outro lado, o desempenho da droga não foi afetado quando os mesmos receptores foram derrubados em interneurônios GABAérgicos. Curiosamente, descobriu-se que derrubar os receptores NMDA nos interneurônios sozinho era capaz de reduzir a recuperação espontânea. O grupo acredita que isso é mais provável através da redução dos efeitos inibitórios do interneurônio no neurônio principal.

No entanto, isso não exclui totalmente a possibilidade de NYX-783 atuar nos interneurônios inibitórios. Os autores observaram que “o knockdown do Grin2b em interneurônios sem NYX-783 já mostra baixo congelamento durante a recuperação espontânea. GluN2B em neurônios glutamatérgicos.” Embora se acredite que a atividade da droga no neurônio glutamatérgico seja mais importante para a saída comportamental, mais pesquisas podem ser necessárias para confirmar isso.

Por fim, a equipe descobriu que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que é altamente importante para a plasticidade sináptica, é necessário para a extinção da memória. Quando os autores suprimiram a atividade do BDNF em cérebros de camundongos usando o tratamento com anticorpos, isso embotou a maior parte do efeito do NYX-783 na inibição da recuperação espontânea.

O autor correspondente Lee Boyoung, do Center for Cognition and Sociality, comentou: “Juntos, esses resultados sugerem que o NYX-783, um novo modulador positivo de NMDAR, pode ser um medicamento eficaz para o TEPT. Embora os estudos clínicos desse composto estejam em andamento, esses resultados sugerem que o desenvolvimento de moduladores NMDAR pode ser uma estratégia viável para tratar PTSD.”

Publicado em 18/04/2022 05h32

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