Jonas Hartmann/Prefeito Lab
Com gradientes autogerados de produtos químicos e tensão física, as células do corpo dirigem-se para destinos vitais.
Mesmo quando não é aparente, as células em nossos tecidos e órgãos estão constantemente em movimento. Na verdade, a capacidade das células de chegar aonde precisam ir é essencial para nossa saúde e sobrevivência. As células da pele migram para curar feridas. As células do sistema imunológico migram para combater infecções.
“Todos os dias, você olha para seu corpo e não está mudando muito”, disse Peter Devreotes, professor de biologia celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Mas as células dentro dele estão migrando constantemente.”
Jonas Hartmann/Prefeito Lab
Começa desde os primeiros estágios da vida. Quando somos embriões com apenas algumas semanas de idade, uma população especial de células da “crista neural” em nossas costas de repente se espalha pelo corpo para se tornar uma ampla gama de tecidos essenciais – ossos, cartilagens e nervos na face, tendões, células pigmentares em a pele, partes do coração e muito mais.
Mas como essas células sabem para onde ir? Estudos há muito sugeriram que eles estavam seguindo trilhas químicas para suas rotas. Os biólogos tradicionalmente viam esses gradientes químicos como simples e as células como meros seguidores: como cães trotando em direção ao cheiro de comida, as células sentiam o gradiente e seguiam o fluxo de sinais de volta à fonte. Inúmeros exemplos disso foram encontrados entre bactérias e outras células que navegam pela natureza, bem como dentro de organismos maiores. Quando você corta sua pele, por exemplo, o tecido ao redor do corte libera uma nuvem de moléculas que atraem células imunes próximas. As células imunológicas rastejam em direção a ele e evitam a infecção.
No entanto, os cientistas também entenderam que esse sistema não pode sustentar muitas das migrações que ocorrem no corpo. A estrutura de gradientes passivos simples é muito frágil e facilmente rompida. Gradientes simples como esses nem sempre chegam longe o suficiente para guiar as jornadas mais longas das células e podem se dissipar muito rapidamente para manter migrações que levam mais tempo. Aumentar a sensibilidade das células pode parecer uma maneira de compensar esses problemas, mas as células muitas vezes podem ser inundadas demais com sinais para detectar de onde eles vêm. Para um gradiente simples funcionar, ele precisa ser perfeito e nada pode dar errado. Mas, na realidade, as células devem encontrar uma maneira de navegar sob todos os tipos de condições.
Eric Theveneau/Prefeito Lab
Agora, os pesquisadores descobriram outra parte crucial da resposta, que ajuda a explicar como as células são direcionadas para seus destinos na migração da crista neural e provavelmente também em outros movimentos. O novo trabalho mostra que, além de usar pistas químicas, as células da crista neural “sentem” seu caminho através do corpo, criando padrões de tensão física no tecido circundante que as indicam o caminho certo. Com efeito, as células criam os sinais que usam para se orientar.
Encontrar esse mecanismo de navegação não apenas esclarece como as células da crista neural fazem sua migração vital. Também valida ainda mais uma ideia que vem ganhando força nos últimos anos: que “gradientes autogerados” são essenciais para migrações celulares e que esses gradientes podem ser construídos a partir de todos os tipos de fatores – não apenas produtos químicos.
Como as células conquistam labirintos
Robert Insall, da Universidade de Glasgow, percebeu que algo estava errado com a explicação tradicional quando sua equipe estava executando o controle de um experimento há alguns anos. Para mostrar que a migração celular requer um gradiente existente, ele espalhou uniformemente o ácido lisofosfatídico (LPA), um atrativo químico que as células costumam usar como molécula de sinalização, no fundo de um recipiente. Então ele depositou células cancerosas em um lado do recipiente. Sem uma fonte de sinal altamente concentrada para guiá-los, ele esperava que, se as células se movessem muito, ficariam sem rumo.
Em vez disso, as células o surpreenderam rastejando até a outra extremidade da câmara, mesmo sem o gradiente como uma trilha clara. As células estavam quebrando o LPA ao seu redor e depois migrando para onde sentiam mais.
“Você está fazendo esse controle, que deveria mostrar que você entende o que está acontecendo”, disse Insall. “Mas acontece que você não entende nada.”
Insall soube mais tarde que esse mecanismo simples havia sido descoberto meio século antes. Para um artigo de 1966 na Science, Julius Adler, da Universidade de Wisconsin, Madison observou células de Escherichia coli atravessarem uma placa de Petri preenchida uniformemente com nutrientes e oxigênio. As bactérias consumiram o combustível perto delas, então havia menos nas proximidades e mais do outro lado – uma boa razão para migrar. Ele escreveu que “as bactérias criam um gradiente”. Embora Adler não tenha usado o termo “autogerado”, ele entendeu completamente que o gradiente era exatamente isso, disse Insall. “E então toda a ideia, a moral, foi essencialmente esquecida pelos próximos 50 anos.”
Insall e sua equipe começaram experimentos para entender melhor os gradientes autogerados. Eles projetaram vasos minúsculos com passagens intrincadas e registraram células subindo por eles. E eles simularam gradientes autogerados em modelos que se mostraram semelhantes aos movimentos do mundo real das células.
Em 2016, Insall e seus colegas propuseram que as células podem usar gradientes autogerados para se orientar. Mas isso não foi tudo: eles também mostraram que, com esses gradientes, as células poderiam resolver labirintos complicados, incluindo uma imitação em miniatura do famoso labirinto trapezoidal que o rei William III construiu em Hampton Court, na Inglaterra. Grupos de células quebrariam o LPA em becos sem saída, sentiriam a escassez e tentariam outro caminho. Ou se houvesse muito LPA inundando a área, as células poderiam quebrar o acúmulo até que pudessem sentir a direção do gradiente novamente. As células podem seguir as moléculas que chegam até sua fonte, mesmo que esteja em uma esquina ou longe.
Luke Tweedy e Robert Insall
Em uma rodada de experimentos, uma falha no labirinto abriu um atalho para a fonte do LPA. “Nós assistimos com espanto, na verdade, enquanto carregamos todas essas células e eles instantaneamente viram o atalho”, disse Insall. Células se infiltraram, como compradores pegando atalhos na Ikea que os poupam de uma viagem pela seção de sofás, acrescentou.
“Esse mecanismo alternativo para guiar as células … confere uma habilidade incrível a essas células”, disse Darren Gilmour, professor de ciências da vida molecular da Universidade de Zurique. Gradientes autogerados explicam movimentos celulares que não podem ser explicados de outra forma. “Onde quer que haja um sinal, as células podem esculpi-lo para continuar se movendo direcionalmente”, acrescentou. “É um mecanismo tão elegante.”
Gradientes autogerados agora deram sentido ao comportamento desconcertante em células cancerígenas, embriões de peixes, células imunológicas, bactérias, mofo e muito mais – e as descobertas estão se acumulando rapidamente. “As pessoas estão abrindo os olhos e agora é visto em todos os lugares, de repente”, disse Jonna Alanko, pós-doc no Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria. “Tenho certeza de que esta é apenas a ponta do iceberg.”
Insall espera que, enquanto gradientes simples ainda fazem parte do cenário, a maioria das migrações celulares guiadas quimicamente usa gradientes autogerados. “Encontramos exemplos onde quer que os procuremos”, disse ele.
Um ponto fraco em movimento
Grande parte da pesquisa até agora sobre gradientes autogerados analisou sinais químicos, mas as células também podem criar gradientes em outros atributos físicos, incluindo propriedades mecânicas. O artigo recente analisando a migração de células da crista neural revelou um gradiente de rigidez autogerado, para surpresa dos autores.
Para entender como as células da crista neural navegam, Adam Shellard, da University College London, testou a rigidez de seus arredores. Ele meticulosamente sondou os tecidos dentro de embriões de sapos que mediam apenas um milímetro de diâmetro. Pressionando aqui e ali para registrar os níveis de rigidez, ele notou um gradiente com uma área mais macia em meio a tecidos mais rígidos. Curiosamente, o ponto fraco não ficou parado. Mais experimentos revelaram que as células migratórias da crista neural estavam suavizando a matriz extracelular, ou andaimes de proteínas em torno das células vizinhas, enquanto viajavam.
Mas mesmo que as células da crista neural causem esse amolecimento em seu entorno, elas não querem ficar nele – elas respondem mudando para as áreas mais rígidas à frente. Talvez as células o façam porque, por analogia, é mais fácil andar na calçada do que na areia, explicou Roberto Mayor, da University College London, outro autor do estudo.
Os pesquisadores já sabiam que as células “placode” na frente das células migratórias produzem um atrativo químico para ajudar a atrair as células para frente. Essas células placóides são repelidas pelo toque das células da crista neural, então elas correm na direção oposta. O gradiente mecânico recém-descoberto funciona em conjunto com as pistas químicas para impulsionar a migração das células da crista neural para a frente por um mecanismo de “perseguir e correr”.
“Ninguém pensou que poderia ser verdade, ou pensou que havia um meio para isso funcionar, mas parece ser”, disse Shellard.
Quando Insall leu o jornal, fez todo o sentido para ele. “É muito satisfatório. Você pensa, ‘sim, isso deve acontecer'”, disse ele.
A ideia está pegando. Depois que o artigo foi publicado, a caixa de entrada de Mayor foi inundada com mensagens de outros pesquisadores sobre o mesmo tipo de mecanismo que parecia estar funcionando em embriões, células imunológicas e câncer. Os gradientes de rigidez autogerados serão comuns, previu o prefeito. “Há muitos artigos que serão lançados muito em breve que mostrarão isso.”
Como os gradientes equilibram as irregularidades
Alguns pesquisadores têm investigado as razões pelas quais os gradientes autogerados funcionam tão bem e são tão impressionantemente resilientes a interrupções.
A pesquisa liderada por Sujit Datta, professor assistente de engenharia química e biológica na Universidade de Princeton, ilustrou o quão robustos os gradientes autogerados podem ser. Em um artigo recente na eLife, a equipe de Datta imprimiu em 3D rabiscos de E. coli em géis – “basicamente como poços de bolas para células”, disse ele. Não importa quão onduladas fossem as linhas, as células migratórias sempre se suavizavam em uma faixa uniforme à medida que se espalhavam para dentro do gel.
Gradientes autogerados explicaram o porquê. As bactérias no topo das “colinas” dos rabiscos estavam mais próximas de uma região de gel cheia de nutrientes, e essa abundância saturava seus sensores. Eles não começaram a se espalhar até que quebrassem todos os nutrientes locais e pudessem sentir o caminho a seguir para obter mais. Nos “vales” dos rabiscos, no entanto, as bactérias tinham menos nutrientes nas proximidades. Eles foram capazes de definir seu curso e decolar mais cedo. Esse avanço permitiu que eles alcançassem as bactérias já no topo das colinas, que achataram a frente de avanço das células migratórias.
Datta observou em uma pré-impressão (agora no prelo na Physical Review Letters) que esse mesmo princípio pode ser verdadeiro para outros tipos de gradientes também – incluindo o gradiente de rigidez Mayor e Shellard mapeados em embriões de sapos. Diferentes gradientes provavelmente também resistirão a essas interrupções. Os gradientes podem ajudar a suavizar processos importantes no desenvolvimento e na cura, para que não sejam facilmente descartados por interrupções.
Insall especula que a robustez dos gradientes autogerados pode afetar as perspectivas de algumas terapias contra o câncer propostas. Ele acha que os tratamentos com o objetivo de conter o câncer, impedindo os gradientes autogerados que ele segue pelo corpo, provavelmente não terão sucesso: eles podem retardar sua disseminação, mas as células são muito propensas a restabelecer os gradientes. Mas inverter essa estratégia de cabeça para baixo pode funcionar melhor: os tratamentos podem estabelecer gradientes concorrentes para que as células se espalhem para destinos no corpo onde possam ser menos prejudiciais e mais vulneráveis.
O conceito de gradientes autogerados não é significativo apenas porque explica as habilidades das células em movimento. Os biólogos às vezes pensam nas células como se seu comportamento fosse predeterminado por seus genes, de acordo com Darren Gilmour, professor de ciências da vida molecular da Universidade de Zurique. Mas as novas descobertas de navegação mostram que grupos de células são menos como soldados seguindo ordens precisas e mais como jogadores de futebol. “Quando a bola chega a eles, o que eles fazem?” ele perguntou: Eles tomam decisões rapidamente e se adaptam às mudanças do ambiente.
“Estamos percebendo que há muito mais controle no nível das células”, disse Gilmour. “E eles tomam as decisões juntos.”
Publicado em 03/04/2022 09h20
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