Pesquisadores da Emory University School of Medicine realizaram recentemente uma análise em larga escala dos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer (DA). Suas descobertas, publicadas na Nature Neuroscience, revelaram uma série de mudanças relacionadas à doença nos módulos de co-expressão de proteínas, que não foram identificadas ao examinar redes de RNA nas mesmas regiões do cérebro.
A equipe que conduziu o estudo faz parte do consórcio Accelerating Medicines Partnership for Alzheimer’s Disease (AMP-AD), uma colaboração entre diferentes organizações governamentais, industriais, acadêmicas e sem fins lucrativos. A principal missão do consórcio AMP-AD é desenvolver novos alvos de drogas e biomarcadores para AD.
Para fazer isso, as organizações participantes estão usando abordagens multiômicas (ou seja, métodos para análise biológica) e outras ferramentas de biologia de sistemas para examinar a fisiopatologia complexa da doença. Isso, por sua vez, poderia ajudar a identificar novos alvos de drogas e biomarcadores de doenças. O grupo da Emory University School of Medicine concentra-se especificamente no campo da proteômica (ou seja, estudos explorando proteomas e suas funções).
“Estamos adotando uma abordagem de descoberta imparcial, observando as mudanças proteômicas que ocorrem no cérebro de pessoas com DA”, disse Erik Johnson, um dos pesquisadores que realizaram o estudo, ao MedicalXpress. “A ideia básica por trás do nosso trabalho é que há muita coisa acontecendo no cérebro com DA, e queremos caracterizar o cenário completo dessas mudanças patológicas”.
Em 2020, Johnson e seus colegas publicaram um artigo que quantificou aproximadamente 3.000 proteínas analisando imagens de centenas de cérebros, para caracterizar especificamente as alterações proteômicas associadas à DA. Com base neste trabalho anterior, a equipe agora se propôs a aprofundar os cérebros de pacientes com DA, examinando ainda mais as alterações proteômicas em relação a outros tipos de dados -ômicos.
Os pesquisadores analisaram aproximadamente 500 cérebros provenientes do Projeto de Estudo de Ordens Religiosas e Memória e Envelhecimento (ROSMAP) e do Instituto de Pesquisa de Saúde Banner Sun. Para realizar suas análises, eles usaram uma abordagem proteômica baseada em espectrometria de massa avançada e recentemente desenvolvida. Isso permitiu que eles quantificassem quase 9.000 proteínas nos tecidos cerebrais que analisaram, o que é quase três vezes o número de proteínas quantificadas em seu estudo anterior.
“Essa abordagem nos permitiu realizar uma análise muito mais profunda e rica do proteoma cerebral da DA”, explicou Johnson. “Conseguimos alavancar dados genéticos e transcriptômicos de muitos dos mesmos tecidos para integrar os achados proteômicos com esses outros tipos de dados -ômicos. As coortes ROSMAP e Banner também são bem fenotipadas, o que nos permitiu relacionar as mudanças que observamos a outros aspectos importantes da doença, como a função cognitiva.”
Ao analisar um número maior de proteínas, Johnson e seus colegas foram capazes de identificar mudanças proteômicas importantes no cérebro com DA que eles não detectaram em seu estudo anterior. Algumas dessas alterações foram relacionadas a proteínas que se correlacionam com a agregação de peptídeos beta-amiloides. A agregação de peptídeos beta-amilóides em placas é uma característica cardinal da DA.
“Uma melhor compreensão de como essas proteínas influenciam a formação de placas beta-amiloides, ou como suas funções naturais podem ser alteradas na presença de placas beta-amiloides, pode fornecer novos caminhos para o desenvolvimento de alvos de drogas e biomarcadores para a doença”, disse Johnson.
Outro grupo de proteínas identificadas pelos pesquisadores em suas análises do tecido cerebral da DA são aquelas envolvidas na sinalização da Proteína Quinase Ativada por Mitogênio (MAPK) e no metabolismo energético. Descobriu-se que essas proteínas estão intimamente correlacionadas com o declínio cognitivo.
“Curiosamente, esses dois grupos de alterações de proteínas, juntamente com muitas outras alterações de proteínas no cérebro, não foram observadas no nível de RNA”, explicou Johnson. “Esta é uma descoberta importante, pois realmente sugere que precisamos analisar vários tipos de dados ao tentar entender a AD”.
Em seus próximos estudos, Johnson e seus colegas planejam realizar análises semelhantes nos cérebros de pacientes que foram afetados por outras doenças neurodegenerativas. Isso os ajudará a determinar se as alterações proteômicas que eles revelaram são específicas da DA ou se também estão associadas a outras doenças.
“Também gostaríamos de aproveitar esse conjunto de dados proteômicos mais profundos para entender melhor os diferentes subtipos de DA”, acrescentou Johnson. “Finalmente, estamos interessados em usar as descobertas deste estudo para avançar nossos esforços para o desenvolvimento de biomarcadores de DA”.
Publicado em 11/03/2022 00h21
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