Dois anos após o início da pandemia, o pipeline de medicamentos COVID-19 está preparado para lançar novos tratamentos – e novos usos para terapias familiares.
Lawrence Tabak leva cerca de 15 minutos para relatar todos os possíveis tratamentos COVID-19 que estão sendo testados no programa de ensaios clínicos que ele supervisiona: uma longa lista de torção na língua que inclui medicamentos para desarmar o vírus, aliviar a inflamação e parar coágulos sanguíneos . Nos últimos dois anos, o programa ACTIV, administrado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH), incluiu mais de 30 estudos – 13 deles em andamento – de agentes terapêuticos escolhidos de uma lista de 800 candidatos. Vários dos estudos devem apresentar resultados no primeiro semestre do ano.
E isso está apenas em seu programa; outras centenas estão em andamento ao redor do mundo. Sejam esses resultados positivos ou negativos, diz Tabak, 2022 está pronto para fornecer uma clareza muito necessária sobre a melhor forma de tratar o COVID-19. “Os próximos três a quatro meses serão, esperamos, muito emocionantes”, diz Tabak, diretor interino do NIH em Bethesda, Maryland. “Mesmo quando um estudo não mostra eficácia, ainda é uma informação incrivelmente importante. Ele diz o que não usar.”
Quase dois anos após a pandemia, essa informação ainda é extremamente necessária: com mais de um milhão de novas infecções e milhares de mortes em todo o mundo todos os dias, o COVID-19 continua sobrecarregando os sistemas de saúde e cobrando um terrível custo humano. Os pesquisadores desenvolveram um punhado de opções – incluindo dois medicamentos antivirais orais, Paxlovid e molnupiravir, autorizados em alguns países nos últimos dois meses – que ajudam em certas situações. Mas as lacunas permanecem, e os pesquisadores acham que este ano trará novos medicamentos e novos usos para medicamentos mais antigos, incluindo melhores tratamentos para o COVID-19 leve.
E, embora as vacinas continuem sendo a maneira mais importante de conter a pandemia, ainda há uma necessidade desesperada de melhores terapias para tratar pessoas que não podem – ou optam por não – acessar as vacinas, cujos sistemas imunológicos não podem responder totalmente à vacinação ou que sofrem infecções de ruptura. “A principal ferramenta no combate à pandemia é a prevenção, e a principal ferramenta na prevenção é a vacinação”, diz Taher Entezari-Maleki, que estuda farmácia clínica na Tabriz University of Medical Sciences, no Irã. “Mas novos medicamentos podem preencher quando as vacinas não funcionam – por exemplo, contra novas variantes”.
Com o tempo, os pesquisadores aumentaram a infraestrutura de ensaios clínicos e os surtos repetidos do coronavírus SARS-CoV-2 garantiram um grupo pronto de potenciais participantes do estudo. O resultado tem sido um pipeline acelerado de medicamentos, diz Tabak (veja ‘Ruptura de pipeline’). “Já se passaram dois anos, o que parece muito tempo para todos”, diz Paul Verdin, chefe de consultoria e análise da empresa de análise farmacêutica Evaluate, com sede em Londres. “Mas no grande esquema do desenvolvimento de medicamentos, isso não é muito longo.”
Gotejamento se torna inundação
No início da pandemia, muitas pesquisas se concentraram em encontrar maneiras de tratar pessoas gravemente doentes com COVID-19, para salvar vidas e aliviar as pressões sobre os hospitais. Em meados de 2020, os cientistas descobriram que um esteróide chamado dexametasona reprime as respostas imunes sobrecarregadas que podem contribuir para os estágios finais da doença grave e reduz as mortes em pessoas desse grupo. Esses esteróides continuam sendo os tratamentos mais eficazes para reduzir as mortes por COVID-19.
Outros medicamentos têm como alvo o vírus mais diretamente, mas devem ser administrados por profissionais médicos, limitando seu uso. O medicamento antiviral remdesivir (Veklury), fabricado pela Gilead Sciences em Foster City, Califórnia, é administrado em infusão e, portanto, era reservado, até recentemente, apenas para pessoas hospitalizadas com COVID-19. (Em 21 de janeiro, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA autorizou o remdesivir para tratamento ambulatorial de pessoas com alto risco de complicações do COVID-19.)
Várias empresas desenvolveram anticorpos monoclonais – versões produzidas em massa dos anticorpos neutralizantes que o sistema imunológico bombeia para se ligar e desativar o SARS-CoV-2. Essas terapias ofereceram outro caminho inicial para o tratamento, e mais de 200 anticorpos monoclonais estão agora em desenvolvimento ou autorizados. Mas eles são caros em comparação com outros tratamentos, são escassos e muitas vezes precisam ser infundidos. Uma exceção recente é uma combinação duradoura de dois anticorpos monoclonais, chamada Evusheld. Este medicamento, fabricado pela AstraZeneca em Cambridge, Reino Unido, pode ser injetado no músculo e foi autorizado pelo FDA em dezembro passado para prevenção do COVID-19 em pessoas com alto risco de exposição ao SARS-CoV-2.
Com o tempo, o foco começou a mudar para medicamentos que poderiam ser usados fora de um ambiente hospitalar para tratar doenças leves, na esperança de prevenir a progressão para doenças mais graves. No final de 2021, dois tratamentos antivirais – Lagevrio (molnupiravir), desenvolvido pela Merck, com sede em Kenilworth, Nova Jersey, e Ridgeback Biotherapeutics em Miami, Flórida; e o Paxlovid (uma combinação de dois medicamentos, nirmatrelvir e ritonavir), desenvolvido pela Pfizer, com sede em Nova York – tornou-se disponível como pílulas que podem ser tomadas em casa.
Nenhuma das drogas é uma panacéia, observa José Carlos Menéndez Ramos, que estuda farmácia na Universidade Complutense de Madri. Um estudo de laboratório sugeriu que o molnupiravir pode causar mutações no DNA humano, levando os reguladores a desaconselhar seu uso durante a gravidez. Alguns países, incluindo França e Índia, optaram por não autorizá-lo. E o uso do Paxlovid pode ser limitado porque pode interagir com uma ampla gama de medicamentos comumente usados.
Felizmente, os dois logo poderiam ter companhia. Muitos antivirais em testes têm como alvo uma das duas principais proteínas virais, com o objetivo de impedir a replicação do vírus. Como o molnupiravir, alguns deles têm como alvo uma proteína chamada RNA polimerase dependente de RNA. Cerca de 40 candidatos estão em desenvolvimento, diz Chengyuan Liang, que estuda farmácia na Shaanxi University of Science and Technology em Xi’an, China. Outras cerca de 180 moléculas agem como Paxlovid e bloqueiam a principal proteína protease do SARS-CoV-2, responsável por recortar as proteínas virais em suas formas funcionais finais. Desses inibidores de protease, o que mais progrediu é o S-217622, fabricado pela Shionogi em Osaka, no Japão, que está em estágio avançado de ensaios clínicos.
Outros medicamentos antivirais com um novo conjunto de alvos estão trabalhando ao longo do pipeline. Alguns deles foram selecionados para bloquear as proteínas humanas que o SARS-CoV-2 usa para se infiltrar nas células, em vez das proteínas virais. Por exemplo, um medicamento contra o câncer chamado plitidepsina tem como alvo uma proteína humana chamada eEF1A, que está envolvida na produção de proteínas e é importante para a replicação de vários patógenos virais. A plitidepsina demonstrou reduzir a replicação do SARS-CoV-2 em camundongos e agora está em ensaios clínicos de fase III.
O direcionamento de proteínas humanas, como eEF1A, pode tornar mais difícil a mutação do vírus para evitar a droga do que quando as proteínas virais são o alvo, diz Ramos. “Por outro lado, direcionar uma proteína hospedeira pode levar à toxicidade”, acrescenta. No caso da plitidepsina, Ramos espera que a dose necessária para restringir a replicação do SARS-CoV-2 seja baixa o suficiente e a duração do tratamento curta o suficiente para que o medicamento seja um antiviral seguro.
Os pesquisadores esperam atingir um punhado de outras proteínas virais e humanas importantes para a replicação do SARS-CoV-2. Por exemplo, o medicamento camostat, fabricado pela Ono Pharmaceutical em Osaka, inibe uma protease humana, chamada TMPRSS2, que o SARS-CoV-2 e vários outros coronavírus usam para entrar nas células humanas. Camostat já é usado no Japão para tratar doenças não virais, como a pancreatite.
Novas combinações
Alguns antivirais conhecidos da COVID-19 podem encontrar novos usos, seja em uma formulação que os torne fáceis de administrar ou em diferentes grupos de pacientes. Antivirais como o remdesivir parecem funcionar melhor quando administrados no início da infecção, antes que a doença grave se instale; pesquisadores estão trabalhando em formulações orais para ver se este é definitivamente o caso.
Por outro lado, os pesquisadores também querem saber se os novos antivirais orais podem melhorar os resultados para pessoas com COVID-19 grave. Ensaios clínicos de molnupiravir em pessoas que foram hospitalizadas sugeriram que esses medicamentos não funcionariam contra doenças moderadas ou graves, quando o sistema imunológico está contribuindo para o dano. Mas o epidemiologista e especialista em doenças infecciosas Peter Horby, da Universidade de Oxford, no Reino Unido, diz que os estudos de pessoas no hospital podem ter sido muito pequenos para os pesquisadores tirarem uma conclusão firme. É um problema comum durante a pandemia, diz ele: muitos pesquisadores lançaram testes rápidos e pequenos, registrando muito poucos participantes para fornecer respostas claras. Alguns tratamentos foram abandonados prematuramente. “Os estudos não eram grandes o suficiente e as coisas estavam sendo descartadas muito cedo em nossa opinião”, diz ele.
Horby é um dos principais pesquisadores do estudo UK RECOVERY – um grande estudo multiterapia em pessoas hospitalizadas com COVID-19. O RECOVERY testará o molnupiravir e, eventualmente, o Paxlovid, diz ele. Tratar pessoas mais doentes pode ser a melhor maneira de aproveitar ao máximo esses medicamentos escassos. A maioria das pessoas infectadas não desenvolverá doença grave e não há uma maneira definitiva de dizer quem irá; dar o medicamento a pessoas com doença leve pode não trazer tanto benefício quanto tratar aqueles que estão gravemente doentes. Embora os suprimentos dos medicamentos sejam baixos, ele diz, “você precisa direcionar o uso de um recurso limitado e caro”.
O estudo RECOVERY também começará a desvendar se esses antivirais funcionam sinergicamente quando administrados em conjunto. Alguns participantes do estudo receberão um dos medicamentos; outros podem receber uma combinação dos dois, ou um dos antivirais juntamente com um anticorpo monoclonal. Os pesquisadores esperam que a combinação de antivirais possa aumentar sua eficácia e reduzir as chances de o vírus desenvolver resistência aos medicamentos. “Não temos muitas opções antivirais”, diz Horby. “Se perdêssemos algum, seria um desastre.”
Os pesquisadores estão explorando outras opções para os hospitalizados com COVID-19. Os tratamentos neste estágio tardio geralmente se concentram no sistema imunológico, que, levado ao frenesi pela infecção viral, pode começar a prejudicar os próprios tecidos do corpo. Os anti-inflamatórios estão no topo da lista. O RECOVERY agora está analisando doses mais altas de esteroides, como a dexametasona, e vários estudos estão estudando se os medicamentos para diabetes chamados inibidores de SGLT2 – também conhecidos por terem propriedades anti-inflamatórias – ajudam pessoas com COVID-19 moderado a grave.
Reutilizar e reaproveitar
Globalmente, alguns dos ensaios mais importantes são aqueles que estudam medicamentos amplamente disponíveis desenvolvidos para tratar outras doenças. Para Philippe Guérin, diretor do Observatório de Dados de Doenças Infecciosas da Universidade de Oxford, tem sido frustrante ver que muitos grandes ensaios clínicos estão focados em terapias que, em muitos países, serão muito caras para comprar ou muito difíceis de administrador. “Há uma clara desconexão entre as necessidades dos países de baixa e média renda e o nível de pesquisa”, diz ele. “A maior parte do grande financiamento foi focada nas necessidades dos países de alta renda.”
Isso se refletiu na atenção precoce dada às pessoas com COVID-19 grave, que estavam chegando aos hospitais e sendo tratadas em unidades de terapia intensiva (UTIs). “Em países de baixa renda, você não tem capacidade de UTI”, diz Guérin. “O que você quer fazer é tentar evitar que os pacientes não graves se tornem graves, e essa não era claramente a prioridade dos financiadores.”
Grande parte das pesquisas iniciais sobre o tratamento da COVID-19 leve se concentrou em anticorpos monoclonais, observa a especialista em saúde pública Borna Nyaoke, representante de operações clínicas da África Oriental na iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas, uma organização sem fins lucrativos em Nairóbi. Mas esses medicamentos representam um desafio em países de baixa e média renda, diz ela, por causa de seu custo e porque precisam ser armazenados em baixas temperaturas e administrados por pessoal médico treinado. E os antivirais orais mais recentes prometem ser mais baratos, mas ainda são escassos.
Para soluções mais práticas, Nyaoke recorre ao estudo ANTICOV, que está inscrevendo participantes em 19 locais em 13 países da África Subsaariana. O teste está analisando uma série de tratamentos reaproveitados, incluindo a droga antiparasitária ivermectina; um esteróide inalado chamado budesonida; e o antidepressivo fluoxetina. (Outros ensaios, incluindo um realizado pela ACTIV, estão testando um antidepressivo semelhante, chamado fluvoxamina, que se mostrou promissor em alguns ensaios clínicos iniciais.)
Alguns desses tratamentos já foram testados – e às vezes falharam – em ensaios clínicos menores. A ivermectina, em particular, tornou-se um tratamento popular, mas controverso para a COVID-19 em muitos países, apesar de ensaios clínicos indicarem que o medicamento não funciona como antiviral nos estágios iniciais da infecção [Na verdade, dezenas de outros estudos comprovam que sim, como você pode constatar aqui]. Tanto o ACTIV quanto o ANTICOV estão testando o tratamento novamente. O ACTIV está realizando um teste em pessoas com COVID-19 leve a moderado, e os resultados devem ser divulgados nos próximos meses. “Não importa o que encontrarmos, isso será do interesse de muitas pessoas”, diz Tabak. O estudo ANTICOV testará a ivermectina por suas potenciais propriedades anti-inflamatórias em pessoas gravemente doentes com COVID-19 e a combinará com um medicamento antimalárico. Os dados pré-clínicos têm sido promissores, diz Nyaoke. “A combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação aumenta as chances de sucesso de um tratamento”, diz ela.
Os desenvolvedores de medicamentos ainda enfrentam desafios quando se trata de encontrar terapias para COVID-19. Por exemplo, há uma escassez de primatas não humanos para usar em pesquisas, e os custos dos animais dispararam, diz Liang.
E embora os planejadores de ensaios clínicos não tenham poucos participantes, realizar um ensaio em uma pandemia é complicado: variantes virais emergentes podem alterar o espectro de sintomas, a gravidade da doença e a população mais afetada. Em alguns casos, as variantes tornaram as terapias COVID-19 – particularmente alguns dos anticorpos monoclonais – obsoletas. Por outro lado, medicamentos de ação mais ampla, como o remdesivir, que foi desenvolvido em 2015 e testado contra a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) em modelos animais e contra o Ebola em humanos, podem ser ferramentas úteis no futuro pandemias. No meio desse caos, é difícil saber qual das muitas terapias em testes atuais será bem-sucedida, diz Verdin. “A coisa toda é uma grande bolha agitada; os postes estão em constante movimento”, diz ele. “É muito difícil escolher um vencedor.”
Publicado em 03/03/2022 17h30
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