Os vírus eram bacteriófagos, ou seja, vírus que infectam bactérias.
A ferida escorrendo de uma mulher não cicatrizou após quase dois anos de tratamentos com antibióticos destinados a vencer a infecção bacteriana. Então seus médicos liberaram vírus para matar a superbactéria.
A terapia experimental envolveu especificamente vírus que infectam bactérias, conhecidos como bacteriófagos, ou “fagos” para abreviar. E embora os antibióticos por si só não tenham conseguido curar a infecção do paciente, uma combinação de antibióticos e terapia de fagos parecia fazer o truque, de acordo com um novo relatório do caso, publicado terça-feira (18 de janeiro) na revista Nature Communications.
“Alguns dias após o tratamento, a ferida do paciente já estava seca”, significando que o pus não escorria mais da ferida “e a pele estava mudando de cor de acinzentado para rosa”, disse Anaïs Eskenazi, primeira autora do estudo e especialista. em medicina interna e doenças infecciosas no Hospital CUB-Erasme em Bruxelas, Bélgica, disse à Live Science por e-mail.
Três meses após a terapia fágica, os médicos não conseguiram encontrar sinais remanescentes da superbactéria na paciente e sua ferida estava cicatrizando constantemente. E nos três anos após o tratamento, a infecção bacteriana não retornou.
“Eu vejo isso como uma evidência convincente de que você pode obter sinergia de antibióticos e fagos”, o que significa que os bacteriófagos e as drogas trabalham juntos para matar superbactérias de forma mais eficaz, disse Paul Turner, professor de ecologia e biologia evolutiva da Universidade de Yale, que não esteve envolvido. no estudo. Esse tipo de efeito sinérgico surgiu em estudos anteriores, incluindo o próprio trabalho de Turner, e o novo relato de caso fornece mais evidências de como esse efeito pode ser útil para pacientes humanos.
Sinergia fago-antibiótico
O conceito de usar vírus para matar bactérias surgiu há mais de um século, quase uma década antes da descoberta da penicilina em 1928, de acordo com um relatório de 2017 do World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. No entanto, a compreensão dos fagos pelos cientistas era limitada na época e, após a descoberta e a produção farmacêutica de antibióticos, o campo foi amplamente abandonado. No entanto, vários grupos de pesquisa na antiga União Soviética e na Europa Oriental continuaram a estudar a terapia fágica e realizaram testes em humanos do tratamento, com sucesso variado.
O interesse na terapia fágica ressurgiu na última década, quando os cientistas começaram a procurar novas estratégias para derrubar superbactérias resistentes a antibióticos. Uma ruga é que a terapia com fagos não é infalível – assim como as bactérias podem evoluir para superar os antibióticos, elas também podem desenvolver resistência contra fagos específicos, de acordo com um relatório de 2021 na revista Proceedings of the National Academy of Sciences. A diferença é que os fagos podem evoluir prontamente para superar essa resistência e revidar. Além disso, as bactérias não podem facilmente trocar genes de resistência a fagos como fazem genes de resistência a antibióticos, observou Turner.
Com isso em mente, os cientistas estão agora estudando como podem alavancar a flexibilidade genética dos fagos na luta contra as superbactérias. O novo estudo de caso fornece um exemplo de como os fagos podem ser “treinados” para matar bactérias específicas de forma muito eficaz, por meio de um processo chamado “pré-adaptação”.
A paciente envolvida neste caso desenvolveu uma infecção por superbactéria após uma grande cirurgia na coxa esquerda. Seu fêmur, ou fêmur, foi quebrado durante o bombardeio que ocorreu no aeroporto de Bruxelas em março de 2016, e os médicos usaram pinos, parafusos e uma estrutura estabilizadora para fixar o osso no lugar depois de cuidar de outras lesões traumáticas.
Infelizmente, a ferida cirúrgica da mulher foi infectada com Klebsiella pneumoniae, uma bactéria que causa várias infecções relacionadas à saúde, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Isso significa que os pacientes podem ficar expostos ao inseto enquanto usam um ventilador, recebem medicamentos por via intravenosa ou são submetidos a cirurgias, como no caso deste paciente.
Muitas bactérias Klebsiella desenvolveram resistência a antibióticos, de acordo com o CDC. Neste caso, as biópsias revelaram que o paciente carregava duas cepas de K. pneumoniae, uma das quais exibia um “fenótipo amplamente resistente a drogas”. Após três meses no hospital, “o paciente estava sob vários esquemas de antibióticos, mas a fratura do fêmur ainda não estava consolidada e a infecção persistia”, disse Eskenazi. Neste ponto, a equipe médica começou a considerar a terapia fágica.
A paciente era uma boa candidata à terapia fágica, em parte porque sua infecção estava associada a biofilmes, disse Eskenazi. Os biofilmes se formam quando colônias de bactérias aderem a uma superfície e produzem uma matriz 3D que envolve suas células, como uma espécie de barreira protetora. As drogas antibióticas lutam para penetrar nesses filmes e, mesmo quando o fazem, algumas células bacterianas sobrevivem ao ataque antibiótico ficando inativas. Os antibióticos normalmente funcionam interrompendo a função de uma célula bacteriana, essencialmente causando um curto-circuito, para que os medicamentos não funcionem em células dormentes, informou a Live Science anteriormente.
Mas mesmo quando os antibióticos não conseguem destruir as bactérias bloqueadas por biofilmes, a terapia com fagos pode derrubar essas superbactérias, disse Eskenazi.
“Muitos fagos são conhecidos por terem a capacidade de destruir o biofilme e, assim, tornar mais fácil para os antibióticos atingirem seus alvos”, disse ela. Para identificar o melhor fago para o trabalho, a equipe médica coletou amostras das cepas de K. pneumoniae do paciente e as enviou ao Instituto George Eliava de Bacteriófagos, Microbiologia e Virologia, em Tbilisi, Geórgia, um instituto sem fins lucrativos que estuda fagos e seu potencial aplicativos.
Com base na extensa biblioteca de bacteriófagos do instituto, os pesquisadores identificaram um fago que poderia infectar e matar eficientemente as cepas de K. pneumoniae do paciente. Eles então colocaram esse fago e as cepas bacterianas em pratos de laboratório, o que permitiu que o fago infectasse as bactérias, fizesse cópias de si mesmo e pegasse mutações genéticas ao fazê-lo; com o tempo, essas mutações cumulativas ajudaram os fagos a matar as bactérias com mais eficiência. No final deste experimento, os pesquisadores peneiraram os mutantes de fagos resultantes para identificar os melhores assassinos de bactérias e, em seguida, repetiram o processo com os fagos “vencedores”.
Após 15 rodadas desse processo, a equipe produziu um fago mutante potente o suficiente para combater a K. pneumoniae do paciente. Esse tipo de evolução direcionada, que os autores chamaram de “pré-adaptação”, foi usado em outros estudos de terapia de fagos para tornar um bacteriófago mais potente antes de colocá-lo contra um inimigo bacteriano, disse Turner.
O paciente foi inicialmente liberado para receber essa terapia fágica otimizada em novembro de 2016, depois que o comitê de ética do Hospital Erasme deu sinal verde para o procedimento. No entanto, devido à falta de consenso entre os médicos assistentes, o tratamento foi suspenso até fevereiro de 2018. Nesse momento, 702 dias se passaram desde os ferimentos iniciais da paciente, e ela estava tomando antibióticos por grande parte desse tempo.
A paciente finalmente recebeu a terapia fágica após um procedimento cirúrgico, durante o qual os médicos removeram o tecido morto e danificado de sua ferida; introduziram enxertos ósseos “impregnados” com antibiótico; e substituiu a armação que ajudou a estabilizar seu osso quebrado. No final deste procedimento, a equipe inseriu um cateter na ferida através do qual eles poderiam enviar os fagos pré-adaptados.
Eles deixaram esse cateter no local por seis dias e aplicaram a terapia fágica todos os dias, além de fornecer antibióticos ao paciente. A paciente começou a apresentar melhora dentro de dois dias após o início da terapia fágica, mas, além disso, ela também foi trocada para um antibiótico recém-disponível contra K. pneumoniae resistente a medicamentos, disse Eskenazi.
Três meses depois, a paciente estava livre de infecção e tanto suas feridas quanto o osso do fêmur estavam finalmente curados. Nesse ponto, os médicos removeram a estrutura estabilizadora da perna da paciente e interromperam todos os tratamentos com antibióticos.
“Três anos após o tratamento combinado de fago-antibiótico, o paciente recuperou a deambulação e a mobilidade, geralmente com a ajuda de muletas, e participa de eventos esportivos”, como ciclismo, relataram os autores do estudo. “E não há sinais de infecção recorrente por K. pneumoniae.”
O estudo de caso sugere que uma combinação de terapia fágica e antibióticos pode efetivamente tratar K. pneumoniae resistente a medicamentos, disse Turner. O estudo de caso não pode mostrar quanto da melhora da paciente pode ser atribuída aos fagos e quanto se deve ao seu novo regime de antibióticos. Mas, dado que o paciente apresentou alguma melhora antes da troca de antibióticos e que nenhum antibiótico anterior havia funcionado, os resultados sugerem que os fagos fizeram a diferença.
No futuro, Turner disse que antecipa que, quando o uso da terapia fágica se tornar mais difundido, o tratamento às vezes será usado junto com antibióticos, como neste caso, embora também possa ser eficaz isoladamente, “especialmente se você estiver ir atrás de bactérias resistentes a medicamentos” que não respondem a nenhum tipo de antibiótico, disse ele.
Para descobrir como a terapia fágica pode ser melhor aplicada, teremos que coletar mais dados por meio de ensaios clínicos em larga escala, não apenas relatos de casos isolados, disse ele. “Realmente, o futuro da terapia fágica se baseia em dados abundantes de ensaios clínicos”, disse ele. “Este é apenas o padrão-ouro… os fagos devem ser mantidos no mesmo padrão-ouro.” Tais testes já estão em andamento.
Publicado em 22/01/2022 12h29
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