Em um avanço que traz uma promessa significativa para o diagnóstico precoce e melhor tratamento de doenças psiquiátricas, os pesquisadores usaram pela primeira vez neurônios derivados de células-tronco humanas para prever as características cardinais de uma doença psiquiátrica, como psicose e déficits cognitivos em pacientes com esquizofrenia.
Um estudo publicado hoje no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) por cientistas do Lieber Institute for Brain Development/Maltz Research Laboratories (LIBD) mostra que os sintomas clínicos de indivíduos com esquizofrenia podem ser previstos pela atividade de neurônios derivados das próprias células-tronco do paciente.
Essa conexão – entre a fisiologia das células e sintomas como delírios, alucinações e cognição alterada – nunca foi feita antes. Ou seja, nenhum outro estudo demonstrou uma associação robusta entre modelos neuronais derivados de células-tronco de um paciente e características clinicamente relevantes do transtorno psiquiátrico na mesma pessoa.
“Esses resultados empolgantes aumentam nossa confiança na utilidade de modelar a esquizofrenia com células-tronco derivadas de pacientes”, disse Brady J. Maher, Ph.D., pesquisador do Lieber Institute que liderou o estudo. “Eles abrem a porta para a medicina personalizada, para a possibilidade de prever, antes que alguém desenvolva esquizofrenia, quão graves serão os sintomas – bem antes do primeiro episódio psicótico do paciente.”
Somente nos Estados Unidos, aproximadamente 3,5 milhões de pessoas vivem com esquizofrenia, um distúrbio cerebral debilitante. Pessoas com esquizofrenia experimentam pensamentos delirantes e alucinações. Disfunção cognitiva – incluindo memória fraca e funcionamento executivo reduzido – também são características centrais da doença. A mais cara de todas as doenças mentais, a esquizofrenia custou US$ 281,6 bilhões em 2020, de acordo com um relatório recente da Schizophrenia & Psychosis Action Alliance.
Maher e sua equipe superaram um desafio fundamental que confronta pesquisadores que usam células-tronco para estudar distúrbios cerebrais.
Os cientistas conseguiram usar modelos de células-tronco para imitar a atividade e as características moleculares de muitos órgãos do corpo. Esses modelos podem recapitular em um prato de cultura como esses órgãos ficam doentes. Com a doença de Alzheimer, por exemplo, as células podem desenvolver a patologia característica de emaranhados neurofibrilares. As células também podem ser feitas para assumir os depósitos anormais de proteínas, chamados corpos de Lewy, ligados à demência e à doença de Parkinson.
Mas com doenças psiquiátricas como esquizofrenia ou depressão, não há características biológicas específicas que diferenciem as células cerebrais saudáveis das doentes. “Na falta de uma anormalidade óbvia que identifique uma célula como sendo de um paciente com esquizofrenia, não há um caminho óbvio para confirmar que qualquer anormalidade seja a culpada”, disse Daniel R. Weinberger, MD, diretor executivo e diretor do Lieber Institute e um coautor do estudo. “Houve vários relatos de neurônios anormais derivados de células-tronco de doadores com esquizofrenia, mas tem sido impossível saber se essas anormalidades são responsáveis por algum aspecto da doença ou se são coincidentes ou não relacionadas”.
Então, a equipe do LIBD fez algo único, disse Weinberger. Eles identificaram diferenças na função dos canais iônicos – proteínas que regulam a atividade elétrica no cérebro – em neurônios derivados de pacientes com esquizofrenia em comparação com os de indivíduos neurotípicos. Eles observaram esses canais abrindo e fechando anormalmente, alterando o tempo da atividade elétrica – evidência que previu os sintomas fundamentais da esquizofrenia.
A principal autora do estudo, Stephanie Page, explicou: “Estudamos as características fisiológicas dos neurônios derivados de células-tronco e determinamos quais neurônios previam características clínicas significativas do distúrbio em pacientes reais, os doadores vivos das células. Encontramos um padrão de atividade celular que se correlacionavam com o grau de psicose nos doadores. Encontramos outro padrão de atividade que previa com precisão quase absoluta o nível de comprometimento cognitivo dos doadores. Essas características clínicas, sintomas psicóticos e déficits cognitivos, são as manifestações cardinais da esquizofrenia.”
“Quando analisamos os dados, ficamos genuinamente surpresos ao ver a força das correlações entre a fisiologia celular e os sintomas da esquizofrenia”, disse Maher. “Por mais que acreditemos no potencial translacional de modelos derivados de células-tronco, não poderíamos imaginar que a atividade dessas células em um prato pudesse prever com tanta fidelidade o comportamento complexo das pessoas que as doaram”.
Os participantes do estudo foram principalmente voluntários adultos jovens – 13 indivíduos que tinham alto risco genômico para esquizofrenia e diagnóstico clínico da doença, juntamente com 15 indivíduos neurotípicos com baixo risco. Os indivíduos foram extensivamente selecionados através da obtenção de históricos médicos, psiquiátricos e neurológicos, exames físicos, históricos de desenvolvimento, exames de ressonância magnética e genotipagem de todo o genoma.
Richard Straub, Ph.D., cientista de pesquisa sênior do LIBD, que lidou com os dados da função clínica e cognitiva, disse que duas coisas tornam este estudo diferente de qualquer outro. A primeira é que as células foram selecionadas com base nas diferenças no risco genômico geral para esquizofrenia.
A segunda característica única do estudo é que os detalhes clínicos disponíveis para os pesquisadores eram praticamente sem precedentes – não apenas as informações de diagnóstico e o desempenho dos participantes em testes cognitivos, mas outros chamados “fenótipos profundos”, detalhes como o quanto eles fumavam. fumar é muito comum entre pessoas com esquizofrenia), quais drogas elas tomaram e seus padrões de sintomas. Outros estudos de esquizofrenia examinando células-tronco tiveram apenas os dados clínicos mais básicos sobre suas amostras – se uma pessoa tem esquizofrenia ou não. Mas a rica abundância de dados deu aos pesquisadores do LIBD a capacidade única de discernir claramente – depois de conduzir uma extensa e rigorosa caracterização clínica e testes de desempenho cognitivo – como as linhagens celulares dos pacientes correspondiam aos seus sintomas.
Weinberger e seus colegas disseram estar otimistas de que seus resultados únicos possam abrir novos caminhos para enfrentar o distúrbio cerebral, para o qual os avanços no tratamento estão parados há muitos anos. Embora os medicamentos disponíveis usados para tratar a esquizofrenia possam suprimir os delírios e alucinações, eles não abordam problemas cognitivos ou tocam a causa subjacente. “Ter um modelo básico de células de laboratório de indivíduos vivos que prevê sua gravidade individual da doença manifesta é uma potencial mudança no mar de oportunidades para encontrar novos tratamentos”, disse Weinberger.
“Os tratamentos atuais para a esquizofrenia abordam apenas os sintomas da psicose, como alucinações e delírios”, disse Brady. “Os tratamentos direcionados aos déficits cognitivos são totalmente inexistentes. Nosso estudo é um primeiro passo para o desenvolvimento de terapias cognitivas na esquizofrenia que possam tratar esses sintomas negativos. Isso aliviaria muito o sofrimento desses pacientes e suas famílias. Também poderia ajudar os indivíduos com esquizofrenia a vidas mais produtivas.”
Publicado em 14/01/2022 16h06
Artigo original:
Estudo original: