Essa variante desse gene dobra o risco de morte de COVID-19 em pessoas com menos de 60 anos.
Os pesquisadores identificaram uma versão de um gene que duplica o risco de uma pessoa de COVID-19 grave e duplica o risco de morte pela doença em pessoas com menos de 60 anos.
O gene, LZTFL1, está envolvido na regulação das células pulmonares em resposta à infecção. Quando a versão de risco do gene está presente, as células que revestem os pulmões parecem fazer menos para se proteger da infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2. A versão do gene que aumenta o risco do COVID-19 está presente em 60% das pessoas com ancestrais do sul da Ásia, 15% das pessoas com ancestrais europeus, 2,4% das pessoas com ancestrais africanos e 1,8% das pessoas com ancestrais do Leste Asiático.
“É um dos sinais genéticos mais prevalentes, por isso é de longe o acerto genético mais importante no COVID”, disse James Davies, professor de genômica da Universidade de Oxford e um dos líderes da nova pesquisa.
Aumentando o risco
Nenhum gene pode explicar todos os aspectos do risco de uma doença como COVID-19. Muitos fatores desempenham um papel, Davies disse ao Live Science. Isso inclui idade, outras condições de saúde e nível socioeconômico, que podem influenciar a quantidade de exposição ao vírus que uma pessoa enfrenta e a qualidade dos cuidados de saúde que recebe se ficar doente. A Índia, por exemplo, enfrentou hospitais lotados durante o pico do delta, e o país tem uma alta prevalência de diabetes tipo 2 e doenças cardíacas, que desempenharam um papel importante na taxa de mortalidade de sua população. Mas a versão arriscada do LZTFL1 parece ter um impacto notável. Para efeito de comparação, cada década de idade entre 20 e 60 anos dobra o risco de uma pessoa de COVID-19 grave.
Isso significa que carregar a versão arriscada do gene LZTFL1 “é aproximadamente equivalente a ser 10 anos mais velho, na verdade, para o risco de gravidade de COVID”, disse Davies.
Os pesquisadores primeiro investigaram este gene usando o que é chamado de estudo de associação do genoma (GWAS). Eles compararam os genomas de um grupo de pacientes com COVID-19 grave – definido como aqueles com insuficiência respiratória – com os genomas de um grupo de controle de participantes que não tinham evidência de infecção ou história de infecção com sintomas leves. Este estudo revelou um conjunto de genes que foram mais prevalentes nos pacientes gravemente impactados do que no grupo de controle.
Mas descobrir quais desses genes realmente conferem maior risco não foi fácil, disse Jim Hughes, professor de regulação gênica da Universidade de Oxford que co-liderou o estudo. Variações nos genes são frequentemente herdadas como um bloco, tornando difícil desvendar qual variação particular é responsável por um resultado, disse Hughes. E embora as sequências genéticas estejam presentes em todas as células do corpo, elas afetam apenas alguns tipos de células.
Finalmente, as sequências genéticas que os pesquisadores estavam tentando entender não eram os genes simples e diretos que fornecem o projeto para uma proteína. Em vez disso, eram as chamadas regiões intensificadoras – sequências não codificantes que regulam como outros genes são expressos. Um potenciador é um pouco como um interruptor, ligando e desligando genes-alvo e para cima e para baixo em momentos diferentes em tecidos diferentes, disse Hughes.
Detetive genético
As sequências de intensificadores são muito complexas e, para piorar as coisas, muitas vezes não estão nem perto dos genes que regulam. Imagine o DNA todo enrolado, como um fio emaranhado, dentro de um núcleo celular: os potenciadores só precisam estar em contato com os genes que controlam naquela bola desordenada, o que significa que se você esticar o DNA, o gene muda e seu alvo podem estar a um milhão de pares de bases de DNA de distância um do outro.
Para desvendar o problema, os pesquisadores se voltaram para o aprendizado de máquina, que pode fazer previsões sobre a função de um intensificador e o tipo de célula em que ele funciona com base na sequência de DNA. Esta abordagem de inteligência artificial iluminou um potencializador particular “como uma árvore de Natal”, disse Hughes. Os pesquisadores esperavam que sua sequência potenciadora de risco agisse sobre genes próximos do sistema imunológico, mas ficaram surpresos ao descobrir que seu candidato agia, em vez disso, nas células do pulmão.
O próximo passo era descobrir qual gene aquele potenciador estava controlando. Os pesquisadores usaram uma técnica chamada Micro Capture-C, que permite um mapeamento extremamente detalhado do emaranhado de DNA dentro de um núcleo celular. Eles descobriram que o potenciador contatou apenas um gene: LZTFL1.
Esta foi uma descoberta empolgante. Normalmente, a pesquisa de GWAS geralmente retorna dezenas ou centenas de genes que afetam qualquer resultado.
?Esse duplo impacto [na gravidade da doença] é enorme em comparação com a média do GWAS para doença coronariana, diabetes ou qualquer outra coisa?, disse Hughes. “É incrivelmente forte.”
Esperança de terapêutica
LZTFL1 não tinha sido bem estudado antes, mas pesquisas anteriores revelaram um pouco sobre a proteína para a qual codifica, que está envolvida em uma série complexa de sinalização e comunicação em torno da cicatrização de feridas. No contexto de uma infecção e inflamação, baixos níveis de LZTFL1 promovem a transição de certas células pulmonares especializadas para um estado menos especializado. Níveis mais altos de LZTFL1 retardam essa transição.
A transição certamente ocorre em pacientes com COVID-19 grave. A equipe de pesquisa examinou biópsias de pulmão de pessoas que morreram de COVID e descobriu que seus pulmões estavam revestidos com grandes áreas dessas células despecializadas. Mas, contra a intuição, o processo pode ser uma tentativa dos pulmões de se protegerem.
Ainda não é certo, disse Davies, mas as células pulmonares despecializadas têm menos receptores ACE2, as maçanetas que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. É possível que as células despecializadas estejam mais protegidas de serem sequestradas pelo vírus.
Isso significa que em pessoas com mais expressão de LZTFL1, esse recuo protetor é retardado, permitindo que o vírus destrua os pulmões de maneira mais eficaz antes que as células possam se blindar em uma nova forma. Mais pesquisas diretas sobre os danos pulmonares do COVID-19 são necessárias para provar isso, no entanto, disse Davies.
A descoberta da importância do LZTFL1, relatada em 4 de novembro na revista Nature Genetics, pode levar a novas pesquisas em tratamentos com COVID-19, disse Hughes.
Carregar a versão arriscada do gene não é uma sentença de morte; embora aumente o risco de doenças graves, não o garante. Outros genes ou fatores não genéticos podem diminuir o risco de uma pessoa sofrer de doenças graves, mesmo na presença da sequência de risco. E como o gene não está envolvido no sistema imunológico, disse Davies, as pessoas que carregam a versão de alto risco do gene provavelmente respondem à vacinação com COVID-19 como qualquer outra pessoa.
Publicado em 15/11/2021 15h20
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