A proteína supressora de tumor p53 sofre mutação em mais da metade de todos os cânceres humanos. Vários medicamentos que podem restaurar o p53 mutante à sua função normal de matar o câncer estão em investigação clínica.
No entanto, ainda há muito a ser aprendido sobre as várias mutações que levam a uma “perda de função” na proteína e outras que causam um suposto “ganho de função” maligno, aceleração do crescimento e disseminação do câncer (metástase), por exemplo.
Vários estudos observaram uma correlação positiva entre as mutações do p53 e a aneuploidia, um número anormal de cromossomos que também pode contribuir para a tumorigênese (crescimento maligno). Uma questão sem resposta é qual papel, se houver, a aneuploidia desempenha no ganho de função do p54 mutante.
Agora, pesquisadores do Vanderbilt University Medical Center descobriram que a aneuploidia leva a fenótipos de ganho de função em células que expressam o p53 mutante. Seu relatório, publicado em 31 de agosto na revista Nature Communications, tem implicações para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao mutante p53.
“O conceito de ganho de função do p53 mutante foi introduzido há mais de 30 anos e, desde então, muitas publicações relataram evidências específicas do contexto e conflitantes para fenótipos oncogênicos decorrentes da superexpressão da proteína p53 mutante. Nosso estudo demonstra que a aquisição de aneuploidia pode gerar uma variedade de fenótipos p53 mutantes previamente atribuídos e fornece um mecanismo unificador que é responsável pela ampla variedade e natureza específica do contexto dos fenótipos anteriormente atribuídos às proteínas mutantes p53 “, disse a autora correspondente do artigo, Jennifer Pietenpol, Ph.D. , diretor do Vanderbilt-Ingram Cancer Center e vice-presidente executivo de pesquisa da VUMC.
Pietenpol, o Benjamin F. Byrd Jr. Professor de Oncologia e titular da Diretoria da Família Brock em Desenvolvimento de Carreira, fez contribuições significativas para a compreensão do papel que o p53 desempenha na saúde e na doença.
No estudo atual, os pesquisadores usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR-Cas9 para desenvolver dois modelos de linha de células epiteliais geneticamente idênticas contendo mutações de p53.
Eles descobriram fenótipos de ganho de função in vitro apenas em linhas celulares que exibiam aneuploidia aumentada. O ganho de função não foi dependente da expressão das proteínas p53 mutantes. Os dados dos resultados também revelaram que os indivíduos com tumores aneuploides altos tiveram um prognóstico desfavorável, independentemente da mutação do p53.
Portanto, abordar o ganho de função do mutante p53 deve levar em consideração o papel das alterações cromossômicas, concluíram os pesquisadores.
Lindsay Redman-Rivera, estudante de graduação da VUMC, foi a primeira autora do artigo. Outros que contribuíram para o estudo foram Timothy Shaver, Ph.D., Hailing Jin, Clayton Marshall, Ph.D., Johanna Schafer, Ph.D., Quanhu Sheng, Ph.D., Rachel Hongo, Kathryn Beckermann, MD, Ph.D. .D., Ferrin Wheeler, Ph.D., e Brian Lehmann, Ph.D.
Publicado em 02/09/2021 21h50
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