Novo trabalho mostra que neurônios e outras células cerebrais usam quebras de fita dupla de DNA, frequentemente associadas a câncer, neurodegeneração e envelhecimento, para expressar rapidamente genes relacionados ao aprendizado e à memória.
Diante de uma ameaça, o cérebro tem que agir rápido, seus neurônios fazendo novas conexões para aprender o que pode significar a diferença entre a vida e a morte. Mas, em sua resposta, o cérebro também aumenta as apostas: como mostra uma descoberta recente inquietante, para expressar genes de aprendizagem e memória mais rapidamente, as células cerebrais quebram seu DNA em pedaços em muitos pontos-chave e reconstroem seu genoma fraturado mais tarde.
A descoberta não fornece apenas insights sobre a natureza da plasticidade do cérebro. Ele também demonstra que a quebra do DNA pode ser uma parte rotineira e importante dos processos celulares normais – o que tem implicações em como os cientistas pensam sobre o envelhecimento e as doenças, e como eles abordam os eventos genômicos que normalmente consideram apenas azar.
A descoberta é ainda mais surpreendente porque as quebras da fita dupla de DNA, nas quais os dois trilhos da escada helicoidal são cortados na mesma posição ao longo do genoma, são um tipo de dano genético particularmente perigoso associado ao câncer, neurodegeneração e envelhecimento. É mais difícil para as células reparar quebras de fita dupla do que outros tipos de danos ao DNA, porque não há um “molde” intacto para guiar a reconexão das fitas.
No entanto, também foi reconhecido que a quebra de DNA às vezes também desempenha um papel construtivo. Quando as células estão se dividindo, as quebras de fita dupla permitem o processo normal de recombinação genética entre os cromossomos. No sistema imunológico em desenvolvimento, eles permitem que pedaços de DNA se recombinem e gerem um repertório diversificado de anticorpos. Quebras de fita dupla também têm sido implicadas no desenvolvimento neuronal e em ajudar a ativar certos genes. Ainda assim, essas funções parecem exceções à regra de que as quebras de fita dupla são acidentais e indesejáveis.
Mas um ponto de inflexão veio em 2015. Li-Huei Tsai, neurocientista e diretora do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, e seus colegas estavam acompanhando o trabalho anterior que havia relacionado a doença de Alzheimer com o acúmulo de quebras de fita dupla em neurônios. Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que a estimulação de neurônios em cultura desencadeou quebras de fita dupla em seu DNA, e as quebras aumentaram rapidamente a expressão de uma dúzia de genes de ação rápida associados à atividade sináptica na aprendizagem e na memória.
As quebras de fita dupla pareciam ser essenciais para regular a atividade do gene importante para a função dos neurônios. Tsai e seus colaboradores levantaram a hipótese de que as quebras liberavam essencialmente enzimas que estavam presas ao longo de pedaços retorcidos de DNA, liberando-os para transcrever genes próximos relevantes rapidamente. Mas a ideia “foi recebida com muito ceticismo”, disse Tsai. “As pessoas simplesmente têm dificuldade em imaginar que as quebras de fita dupla podem realmente ser fisiologicamente importantes.”
No entanto, Paul Marshall, um pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Queensland, na Austrália, e seus colegas decidiram dar seguimento à descoberta. Seu trabalho, que apareceu em 2019, confirmou e ampliou as observações da equipe de Tsai. Ele mostrou que a quebra do DNA desencadeou duas ondas de transcrição genética aprimorada, uma imediata e outra várias horas depois.
Marshall e seus colegas propuseram um mecanismo de duas etapas para explicar o fenômeno: quando o DNA se quebra, algumas moléculas de enzima são liberadas para transcrição (como o grupo de Tsai sugeriu) e o local da quebra também é marcado quimicamente com um grupo metil, um denominado marcador epigenético. Mais tarde, quando o reparo do DNA quebrado começa, o marcador é removido – e no processo, ainda mais enzimas podem ser liberadas, iniciando a segunda rodada de transcrição.
“A quebra de fita dupla não está apenas envolvida como um gatilho”, disse Marshall, “ela então se torna um marcador, e esse marcador em si é funcional em termos de regulação e orientação de máquinas para aquele local”.
Desde então, outros estudos demonstraram algo semelhante. Um, publicado no ano passado, associava quebras de fita dupla não apenas com a formação de uma memória de medo, mas com sua lembrança.
Agora, em um estudo no mês passado na PLOS ONE, Tsai e seus colegas mostraram que esse mecanismo contra-intuitivo de expressão do gene pode ser prevalente no cérebro. Desta vez, em vez de usar neurônios em cultura, eles examinaram células no cérebro de ratos vivos que estavam aprendendo a associar um ambiente a um choque elétrico. Quando a equipe mapeou genes que sofreram quebras de fita dupla no córtex pré-frontal e hipocampo de camundongos que sofreram choque, eles encontraram quebras ocorrendo perto de centenas de genes, muitos dos quais estavam envolvidos em processos sinápticos relacionados à memória.
Igualmente interessante, entretanto, foi que algumas quebras de fita dupla também estavam ocorrendo nos neurônios de camundongos que não haviam recebido choque. “Essas interrupções estão ocorrendo normalmente no cérebro”, disse Timothy Jarome, neurocientista do Instituto Politécnico de Virgínia e da Universidade Estadual que não participou do estudo, mas fez trabalhos relacionados. “Acho que é o aspecto mais surpreendente disso, porque sugere que está ocorrendo o tempo todo.”
Para apoiar ainda mais essa conclusão, os cientistas também observaram quebras de fita dupla em células cerebrais não neuronais chamadas glia, nas quais regulam uma variedade diferente de genes. A descoberta implica um papel para a glia na formação e armazenamento de memórias, e sugere que a quebra do DNA pode ser um mecanismo regulador em muitos outros tipos de células. “É provavelmente um mecanismo mais amplo do que pensamos”, disse Jarome.
Mas mesmo que quebrar o DNA seja uma maneira particularmente rápida de induzir a expressão gênica crucial, seja para a consolidação da memória ou para outras funções celulares, também é arriscado. Se as quebras de fita dupla ocorrerem nos mesmos locais repetidamente e não forem reparadas adequadamente, a informação genética pode ser perdida. Além disso, “este tipo de regulação gênica pode tornar os neurônios vulneráveis a lesões genômicas, especialmente durante o envelhecimento e sob condições neurotóxicas”, disse Tsai.
“É interessante que ele seja usado tão intensamente no cérebro”, disse Bruce Yankner, neurologista e geneticista da Harvard Medical School que não estava envolvido no novo trabalho, “e que as células podem escapar impunes sem incorrer em danos devastadores.”
Provavelmente porque o processo de reparo é eficiente e eficaz – mas com o tempo, isso pode mudar. Tsai, Marshall e outros estão estudando se e como isso pode se tornar um mecanismo de neurodegeneração em condições como a doença de Alzheimer. Yankner diz que também pode contribuir potencialmente para câncer de glia ou transtorno de estresse pós-traumático. E se as quebras de fita dupla regulam a atividade do gene em células fora do sistema nervoso, a quebra desse mecanismo também pode levar a, digamos, perda muscular ou doença cardíaca.
À medida que os detalhes e os usos desse mecanismo no corpo se tornam mais bem compreendidos, eles podem eventualmente guiar o desenvolvimento de novos tratamentos médicos. No mínimo, disse Marshall, simplesmente tentar evitar quebras de fita dupla pode não ser a abordagem certa, dada sua importância nos processos básicos de memória.
Mas o trabalho também demonstra uma necessidade mais ampla de parar de pensar sobre o genoma em termos estáticos e começar a imaginá-lo como algo dinâmico. “Sempre que você está utilizando esse modelo [DNA], você perturba o modelo, você muda o modelo”, disse Marshall. “E isso não é necessariamente uma coisa ruim.”
Ele e seus colegas começaram a examinar outros tipos de alterações no DNA associadas à desregulação e consequências negativas, incluindo o câncer. Eles descobriram alguns papéis cruciais para essas mudanças, bem como na regulação de processos básicos relacionados à memória.
Marshall acredita que muitos pesquisadores ainda têm problemas em ver a quebra do DNA como um mecanismo regulador fundamental da transcrição do gene. “Ainda não pegou realmente”, disse ele. “As pessoas ainda estão muito ligadas à ideia de ser um dano ao DNA”. Mas ele espera que seu trabalho e os novos resultados da equipe de Tsai “abram a porta para que outras pessoas … investiguem um pouco mais a fundo”.
Publicado em 30/08/2021 17h50
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