A compreensão do papel da proteína tau na doença de Alzheimer (DA) levou a novas maneiras de diagnosticá-la, bem como à criação de medicamentos agora em ensaios clínicos para tratá-la.
O dobramento incorreto e a agregação da proteína tau associada a microtúbulos (MAPT) são características centrais da DA. À medida que os neurônios ficam doentes, eles apresentam alterações características, como o acúmulo de emaranhados neurofibrilares, que são compostos pela proteína tau mal dobrada. O acúmulo de tau está intimamente relacionado ao declínio cognitivo em pacientes com DA.
No entanto, os emaranhados neurofibrilares são apenas uma peça da patologia da DA e os cientistas têm se esforçado para entender como a lesão das células nervosas dá origem aos emaranhados neurofibrilares, que podem ser importantes para se desenvolver os melhores medicamentos e diagnósticos para a DA. Agora, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Boston (BUSM) descobriram um novo tipo de patologia molecular que se acumula nas células nervosas de pacientes com DA.
“Descobrimos que, à medida que as células nervosas lesadas acumulam a proteína tau mal dobrada, elas colocam uma etiqueta no RNA, que é o material genético que codifica as proteínas. A quantidade de RNA marcada chamada N6-metiladenosina (m6A) aumenta cerca de quatro vezes mais o curso da doença”, explicou o autor correspondente Benjamin Wolozin, MD, Ph.D., professor de farmacologia e terapêutica experimental na BUSM.
Wolozin e seu grupo mostraram ainda que a inibição da via de marcação de RNA protege contra lesão de células nervosas (neurodegeneração) associada ao acúmulo de tau mal dobrada. Este importante resultado levanta a possibilidade de que o bloqueio da via de marcação de RNA pode fornecer uma nova abordagem para o tratamento da DA.
Wolozin e seus pesquisadores então investigaram por que esses marcadores de RNA se acumulam com a doença. O grupo usou optogenética (genes para proteínas sensíveis à luz são introduzidos em tipos específicos de células cerebrais para monitorar e controlar sua atividade precisamente usando sinais de luz) combinada com a análise de proteínas para descobrir que a tau mal dobrada se liga especificamente ao RNA que tem essas marcas e faz isso com a ajuda de outra proteína de ligação a RNA, denominada HNRNPA2B1 (que também está ligada a um tipo de degeneração cerebral denominada esclerose lateral amiotrófica).
Wolozin mostrou que a ligação de tau mal dobrada ou HNRNPA2B1 é necessária para que todo o complexo exerça ações biológicas; a redução genética de qualquer uma das espécies bloqueia a neurodegeneração e também reduz a quantidade de RNA marcado que se acumula. A equipe levanta a hipótese de que este complexo é projetado para responder a lesões, mas que na DA a resposta se torna hiperativa, persistente e, portanto, prejudicial.
“Este trabalho abre um novo caminho que os investigadores podem usar para explorar o processo da DA e, no processo, talvez desenvolver novas abordagens para tratar a doença”, acrescentou.
Essas descobertas aparecem online na revista Molecular Cell.
Publicado em 30/08/2021 14h51
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