As infecções virais crônicas no fígado podem levar à disfunção orgânica e, por fim, a tumores hepáticos em uma progressão invariavelmente caracterizada por vírus que proliferam livres de restrições do sistema imunológico.
Embora se saiba há décadas que a infecção viral crônica do fígado pode levar ao câncer, os investigadores médicos só agora começaram a avaliar completamente como a interrupção da sinalização molecular prepara o terreno para o câncer de fígado induzido por vírus.
Em uma elegante série de estudos celulares na Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Taiwan, na cidade de Taipei, os cientistas descobriram que uma enzima transmembrana (uma proteína incorporada na célula com porções ativas acima e abaixo da superfície celular) desempenha um papel poderoso em danos ao fígado células.
Essa enzima atende pelo nome de hepsina e é produzida pelo hospedeiro. Aumenta a vulnerabilidade ao câncer de fígado porque é um vira-casaca notável – um traidor biológico – quando ativo no meio de uma infecção viral. Embora a equipe em Taiwan tenha visto a atividade prejudicial em laboratório quando dois tipos de vírus, Sendai e herpes, foram estudados, a maior crise de saúde global envolvendo infecções hepáticas e câncer está centrada diretamente na hepatite B e C.
Hepsin, ao que parece, nem mesmo mexe com os próprios vírus para criar estragos no fígado; danifica irrevogavelmente uma proteína protetora chamada STING. Uma vez que o STING está incapacitado, os vírus estão livres para se espalhar pelo fígado.
“Nosso estudo fornece novos insights”, declararam os drs. Fu Hsin e Helene Minyi Liu, escrevendo na revista Science Signaling. ?As infecções virais crônicas do fígado podem levar à disfunção orgânica e ao carcinoma hepatocelular.
“A serina protease hepsina transmembrana suprime a indução do interferon tipo I clivando o STING”, escreveram Hsin e Liu, referindo-se ao tremendo dano biológico acumulado na proteína conhecida como STING.
A pesquisa taiwanesa está demonstrando que a hepsina suprime as respostas antivirais naturais do corpo que são lançadas pelo STING, que significa estimulador de genes do interferon. Quando o STING está intacto, sua atividade de sinalização está envolvida na liberação de uma grande inundação de interferons que combatem os vírus, proteínas que impedem os vírus.
A ativação de STING estimula a expressão de genes que codificam interferons do tipo I como parte da resposta antiviral. Os interferons tipo I compreendem um grande subgrupo de proteínas que ajudam a regular a atividade do sistema imunológico. Além de seu papel na ativação de interferons que controlam os vírus, a ativação de STING também figura proeminentemente na imunidade antitumoral, tornando-a crítica na resposta imune inata geral.
Em termos de tempo, o STING deve ser ativado em uma fase inicial da resposta imune inata quando os vírus são detectados e cascatas de ataques moleculares de um sistema imunológico estimulado são necessárias para um ataque total.
Acontece que – e por azar – a hepsina vira-casaca literalmente corta o STING, desativando assim a resposta imunológica inata. Os constituintes do sistema imunológico sabotados pela hepsina são os interferons do tipo I, proteínas que não apenas matam os vírus, mas são cruciais para as atividades de sinalização que comandam componentes adicionais do sistema imunológico. A palavra ‘traidor’ parece gentil demais quando se considera o grau de destruição do fígado que a hepsina permite inadvertidamente.
“A hepsina, que está predominantemente presente nos hepatócitos, inibiu a indução do interferon tipo I durante infecções virais”, afirmaram Hsin e Liu, observando que sem interferon tipo I, a infecção viral pode progredir amplamente sem controle.
Danos ao STING não foram meramente teorizados; a equipe taiwanesa realmente viu como a hepsina atacou a STING no laboratório, observando os danos em fibroblastos embrionários de camundongos infectados e hepatócitos humanos infectados. “Hepsina co-localizada com STING no retículo endoplasmático e STING clivada”, afirmaram os cientistas.
Além de ser um traidor no fígado, a hepsina tem outro nome em outros tecidos, principalmente na nasofaringe, que forma o trato respiratório superior e o trato respiratório inferior, que inclui os pulmões. Nesses tecidos, a hepsina é conhecida como TMPRSS1 e, não surpreendentemente, também existe nessas populações de células como traidora transmembrana.
No caso da infecção por SARS-CoV-2, o TMPRSS1 envia sinais que podem alertar o vírus sobre a presença do receptor ACE2. O receptor ACE2 é o vizinho do lado do TMPRSS1 – e o portal vulnerável que o SARS-CoV-2 viola para invadir as células humanas, levando à doença pandêmica às vezes mortal, COVID-19. Não há dúvida entre os investigadores de que a sinalização do TMPRSS1 auxilia o vírus.
Para ser claro, uma das principais funções do sistema imunológico é impedir que os vírus se apropriem das células. Mas quando a hepsina incapacita o STING, em meio a uma infecção hepática em andamento, o cenário está armado para o câncer de fígado. A pesquisa da cidade de Taipei não apenas abre uma nova janela de compreensão sobre como uma molécula de sinalização pode ser danificada, mas também demonstra como uma minúscula enzima transmembrana desempenha um papel na causa da destruição.
A nova pesquisa chega a um momento crítico, pois as agências internacionais de saúde, especialmente a Organização Mundial da Saúde, mapeiam estratégias para reduzir a carga de doenças e câncer hepáticos. Globalmente, o câncer de fígado é a principal forma de morte relacionada ao câncer, e uma das principais causas dessas doenças malignas é a infecção viral do órgão, predominantemente por hepatite B e C.
Estima-se que 1,1 milhão de pessoas morrem anualmente de câncer de fígado causado por infecções virais, de acordo com a OMS, que adicionalmente define as regiões mais vulneráveis para o câncer de fígado relacionado à hepatite como países com poucos recursos. Embora uma vacina, em uso desde a década de 1980, seja capaz de prevenir a infecção por hepatite B e, nos anos mais recentes, a terapia medicamentosa cure efetivamente a hepatite C, essas intervenções ainda escapam a muitas partes do mundo.
Compreender os mecanismos moleculares subjacentes que levam ao câncer em primeiro lugar pode abrir caminho para novos métodos de prevenção do câncer de fígado, como o desenvolvimento de estratégias farmacêuticas que bloqueiam a hepsina, disse a equipe que relatou.
Hsin e Liu, que colaboraram com cientistas da Fundação de Pesquisa de Prevenção e Tratamento de Doenças do Fígado, também na cidade de Taipei, observaram em sua pesquisa que a liberação de interferons é crítica durante a infecção do fígado por mais de um motivo: não é apenas uma questão de interferons sufocando vírus. As proteínas que combatem a infecção também estimulam as vias antivirais nas células próximas. E a hepsina, dizem eles, não só piora as infecções hepáticas ao impedir a liberação de interferons, a atividade aberrante da hepsina também pode estar envolvida em doenças não infecciosas, piorando-as também.
“A hepsina torna os hepatócitos vulneráveis à infecção viral e pode contribuir para a má resposta das células do câncer de próstata às imunoterapias que dependem da ativação do STING”, disseram os cientistas.
Publicado em 27/08/2021 21h20
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