A vigilância genômica do vírus SARS-CoV-2 pode ajudar a controlar a pandemia atual e prevenir futuras. Mas o processo é prejudicado por dados insuficientes e injustiças geográficas.
No início da pandemia de COVID-19, antes mesmo que a doença tivesse chamado a atenção de grande parte do mundo, pesquisadores na China e na Austrália mapearam o genoma do coronavírus isolado de um dos primeiros pacientes no surto de Wuhan. Este primeiro projeto genético do vírus SARS-CoV-2 foi lançado publicamente logo depois, em 10 de janeiro de 2020. A divulgação desse genoma, e de outros que se seguiram, guiou a vigorosa resposta científica internacional à pandemia, incluindo o desenvolvimento oportuno de testes de diagnóstico, estratégias de vigilância, vacinas e outras novas ferramentas para controlar o surto.
Como observou um relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS), porque a tecnologia agora pode ler o genoma de uma amostra de vírus de um paciente em apenas algumas horas, “pela primeira vez, o sequenciamento genômico em tempo real foi capaz de informar o resposta da saúde pública a uma pandemia. ” Todos os sucessos que os países obtiveram no enfrentamento da pandemia baseiam-se em medidas decorrentes de nosso conhecimento de seu genoma viral.
No entanto, a necessidade de coletar informações sobre o genoma do SARS-CoV-2 está longe do fim. “É muito cedo para concluir como e quando a pandemia terminará”, disse Meng Ling Moi, vice-diretor do Centro Colaborador da OMS para Referência e Pesquisa em Doenças Virais Tropicais e Emergentes. Embora os números estejam caindo, mais de 2,5 milhões de novas infecções e mais de 64.000 mortes foram relatadas na semana anterior a 22 de junho, com aumentos significativos em muitos países. As autoridades de saúde atribuem a força e a persistência da pandemia a variantes altamente contagiosas do vírus que estão se espalhando pelo mundo.
O sequenciamento genômico continua sendo a ferramenta fundamental para entender como o vírus está evoluindo e como nossas defesas contra ele precisam se adaptar. Nas mãos de pesquisadores qualificados, os dados genômicos podem revelar os segredos mais profundos do coronavírus, incluindo comportamentos epidemiológicos que os dados do paciente por si só não podem capturar.
Devido à importância singular do sequenciamento, em uma entrevista coletiva online em dezembro passado, Tedros Adhanom Ghebreyesus, diretor-geral da OMS, pediu aos países que intensificassem seus esforços de sequenciamento do SARS-CoV-2. A Comissão Europeia fez o mesmo algumas semanas depois, pedindo aos Estados-Membros da UE que sequenciassem pelo menos 5% – mas de preferência 10% – dos resultados de testes positivos de pacientes COVID-19. Os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) também estabeleceram uma meta de 5% para os Estados Unidos em fevereiro.
No entanto, os países ainda estão aquém dessas metas, de acordo com a Global Initiative on Avian Influenza Data (Gisaid), que gerencia o repositório global mais usado de dados genômicos SARS-CoV-2 e outras fontes. Quase 180 milhões de infecções confirmadas por COVID-19 foram relatadas globalmente, mas apenas cerca de 2.042.000 sequências do genoma viral – de pouco mais de 1% do total de casos – foram enviadas. As taxas de sequenciamento estão melhorando em muitos países, mas não rápido o suficiente. Os números são particularmente alarmantes para os países com mais infecções: os EUA sequenciaram 1,7% de seus 33,2 milhões de casos, enquanto o Brasil, com quase 18,2 milhões de infecções, e a Índia, com 30,1 milhões, sequenciaram apenas cerca de 0,1% de seus casos. .
Os pesquisadores médicos temem que o conhecimento insuficiente de como o COVID-19 está mudando possa se aprofundar desastrosamente e arrastar para fora a pandemia. “Quanto mais lacunas em nosso conhecimento das variantes que circulam globalmente, mais provavelmente perderemos a evolução de uma variante importante e nos encontraremos retrocedendo na luta para controlar a pandemia”, disse Justin O’Grady, que era até recentemente, vice-diretor do COVID-19 Genomics UK Consortium (COG-UK) e agora é diretor sênior de aplicações translacionais da Oxford Nanopore.
Se os fatores que atualmente impedem a vigilância viral não forem tratados, pode haver mais surtos virais não controlados em nosso futuro. “Se houver grandes ‘pontos cegos’ para a vigilância do sequenciamento de vírus, então, com uma infecção de disseminação rápida, não será possível prevenir as pandemias”, disse David Haussler, diretor científico do Instituto de Genômica da Universidade da Califórnia, Santa Cruz. “Por esse motivo, é essencial que os genomas dos vírus sejam sequenciados em todo o mundo e que as informações sejam compartilhadas imediatamente.”
Por que os dados genômicos virais são cruciais
Os cientistas vêem as sequências do genoma coletadas ao longo de uma epidemia como fontes inestimáveis de pistas sobre como um vírus está evoluindo. A taxa na qual um genoma viral sofre mutação é relativamente fácil de estimar a partir do trabalho de laboratório, mas não é a mesma que a taxa de evolução do vírus, que depende da rapidez e sucesso com que uma mutação se espalha pela população. A taxa de evolução é avaliada com mais precisão comparando os genomas de amostras virais coletadas de pacientes diferentes em momentos diferentes. Estudos sugerem que, para o SARS-CoV-2, é melhor que as amostras sejam coletadas em intervalos de pelo menos dois meses, com melhores resultados provenientes de mais amostras coletadas em períodos mais longos.
O monitoramento da evolução do SARS-CoV-2 é certamente útil para desenvolver e manter a precisão dos diagnósticos COVID-19: o teste pode se tornar não confiável com o tempo ou em locais diferentes se os testes buscarem características virais que a evolução tornou obsoleta. O desenho da vacina também está diretamente relacionado às informações genômicas, principalmente agora que a medicina clínica está usando vacinas de mRNA.
“Precisamos ser capazes de produzir uma vacina para uma doença antes que ela se espalhe amplamente pelo mundo”, disse Haussler. “Com as vacinas de mRNA, podemos começar assim que a sequência do genoma do agente infeccioso estiver disponível. Isso significa que a questão mais importante agora é obter sequências de genoma no início do surto de uma nova cepa, antes que ela se espalhe “.
As informações genômicas sobre o SARS-CoV-2 também revelaram a biologia profunda subjacente ao COVID-19. Ajudou os cientistas a identificar a proteína do receptor celular ao qual o SARS-CoV-2 se liga, por exemplo, o que, por sua vez, sugere quais tipos de células no corpo são mais vulneráveis à infecção.
Mas ter um registro completo da diversificação do vírus durante a pandemia também é importante de uma forma mais sutil por causa do que pode revelar sobre a epidemiologia da doença. Como o genoma viral acumula aproximadamente uma alteração aleatória a cada duas semanas, o número de diferenças genômicas entre as amostras pode determinar se os pacientes COVID-19 testados fazem parte da mesma rede de transmissão viral.
“O genoma do vírus atua como uma impressão digital molecular”, disse David O’Connor, professor de patologia e medicina laboratorial da Universidade de Wisconsin, Madison, cujo laboratório analisa genomas SARS-CoV-2. “Estávamos inicialmente preocupados com o fato de os profissionais de saúde estarem sendo infectados por pacientes COVID sob seus cuidados”. Mas os genomas dos vírus nos médicos e nos pacientes raramente eram idênticos, “sugerindo que os profissionais de saúde foram infectados na comunidade, não no hospital”, disse ele.
Tipos semelhantes de epidemiologia genômica ajudaram os pesquisadores a determinar bem no início da pandemia que um surto em Connecticut veio de várias fontes nos EUA, e não diretamente de viajantes internacionais. Também ajudou os pesquisadores a determinar que, no Brasil, as intervenções não farmacêuticas, como máscaras e distanciamento social, diminuíram a propagação da doença dentro dos estados, mas foram menos eficazes em retardar a propagação entre os estados.
Padrões de diversidade viral na população podem ser usados para estimar parâmetros epidemiológicos importantes da COVID-19, como seu número de reprodução, R0. Eles também podem ajudar a revelar a dinâmica de uma pandemia que não pode ser deduzida apenas de dados epidemiológicos; por exemplo, eles podem iluminar o que aconteceu em um surto antes que qualquer caso fosse identificado.
As análises também podem revelar diferenças sutis nos comportamentos epidemiológicos de linhagens específicas ou variantes do vírus. As autoridades de saúde em todo o mundo estão preocupadas com várias variantes significativas do SARS-CoV-2 que se espalham mais facilmente. Entre eles: B.1.1.7 (alfa), identificado pela primeira vez no Reino Unido, que pode acarretar um maior risco de morte; B.1.351 (beta), identificado pela primeira vez na África do Sul, que pode ter resistência extra a algumas vacinas; B.1.617.2 (delta), que foi identificado pela primeira vez na Índia e se tornou a principal causa de novos casos; P.1 (gama), identificado no Japão e Brasil; e B.1.427 e B.1.429 (ambos conhecidos como épsilon), identificados pela primeira vez na Califórnia.
Sem dúvida, mais variantes surgirão com o tempo, e não está claro o quanto essas variantes irão complicar, ou mesmo atrasar, os esforços para pôr fim à pandemia. “O sequenciamento genômico contínuo é a chave para identificar o surgimento de variantes de ‘escape da vacina'”, disse Moi. Isso torna ainda mais preocupante o fato de a maioria das nações não ter chegado nem perto dos níveis de sequenciamento do genoma que podem ser necessários.
O estado da situação da vigilância genômica é mais sombrio em 38 países com infecções por COVID-19 relatadas, mas nenhum dado de sequenciamento compartilhado com Gisaid. Estes constituem alguns dos países mais pobres do mundo, como o Chade e o Burundi. O continente africano, em 27 de junho, relatou mais de 5,3 milhões de infecções (3,9 milhões delas foram confirmadas), mas seus países sequenciaram e liberaram apenas cerca de 22.700 genomas, ou na melhor das hipóteses apenas 0,6% dos casos. Mais de 40% dessas sequências de genoma (cerca de 9.600) vêm de apenas um país, a África do Sul.
As consequências da escassez de dados sobre a África podem ser graves para as pessoas em todo o mundo. “A África, dada a variação da população humana, é candidata a se tornar a fonte de cepas cada vez mais patogênicas e refratárias”, disse Muntasar Ibrahim, geneticista sudanês e professor de biologia molecular da Universidade de Cartum, onde lidera o Instituto de Endemias Doenças.
Falhas Estratégicas e Estruturais
As deficiências no sequenciamento não podem ser atribuídas simplesmente à falta de dinheiro. (O sequenciamento custa cerca de US $ 120 por genoma do SARS-CoV-2, mas os custos podem ser reduzidos significativamente com o sequenciamento dos genomas em grandes lotes, de acordo com Haussler.) Alguns dos países mais pobres sequenciaram mais seus casos do que alguns dos países mais ricos , então a riqueza não pode ser o único fator determinante. Gâmbia, por exemplo, com 7,8%, sequenciou mais do que a Alemanha (3,6%), um país com 60 vezes seu produto interno bruto per capita.
Nem as taxas baixas refletem apenas o quão duramente os países foram atingidos pela pandemia. Cerca de 10% da população dos EUA teve COVID-19, resultando em uma taxa de sequenciamento baixa (1,7%), embora os EUA tenham sequenciado a maioria dos genomas SARS-CoV-2. Mas o Reino Unido, onde cerca de 7% da população teve a doença, sequenciou mais de 10% de seu número de casos: tem apenas a 13ª maior taxa de sequenciamento do mundo, mas sequenciou mais genomas de vírus do que todos os países à frente dele juntos.
O que realmente parece ter determinado o desempenho de sequenciamento do genoma dos países durante a pandemia é uma combinação de suas escolhas estratégicas e infraestrutura biomédica.
Tom Maniatis, diretor executivo do New York Genome Center (NYGC), observou que a vigilância do COVID-19 nos EUA foi comprometida por uma falta sistêmica de conexões entre instalações que possuem amostras do vírus – hospitais, laboratórios de saúde pública e comércio instalações de teste – e instalações com capacidade para sequenciá-los. “Embora a situação tenha melhorado, tem havido desafios logísticos persistentes”, disse ele.
Maniatis e Soren Germer, que lidera as equipes de sequenciamento e análise da NYGC, disseram que obter amostras foi o maior desafio nos Estados Unidos. “Durante os primeiros dias da pandemia, quando Nova York foi particularmente atingida, mesmo os hospitais mais focados em pesquisas muitas vezes não tinha recursos para coletar amostras para pesquisa “, explicaram por e-mail. “Ouvimos histórias de esforços verdadeiramente heróicos para salvar algumas dessas amostras para pesquisa e vigilância”, mas os hospitais severamente pressionados tiveram que priorizar o tratamento de pacientes e a proteção da equipe. Maniatis e Germer também apontaram para a falta de financiamento coordenado nos EUA, que tem sido desigual nos níveis estadual e local e só começou recentemente no nível federal.
Rolf Apweiler, diretor do Instituto Europeu de Bioinformática, diz que as nações que depositam as sequências SARS-CoV-2 na plataforma de dados do genoma dedicada que sua organização opera também variam substancialmente em suas ambições. Embora alguns países tenham como objetivo baixo ou não tenham vigilância genômica do SARS-CoV-2, ele disse, “países como Dinamarca, Islândia, Austrália e Reino Unido objetivam sequenciar entre 10% de todas as amostras positivas em tempos de altas taxas de infecção e todas positivas amostras tecnicamente viáveis em tempos de baixas taxas de infecção. ”
O esforço de sequenciamento do genoma pode já estar dando frutos para alguns dos países que se engajam nele de forma mais vigorosa. COG-UK é um consórcio de especialistas em genômica que trabalham para rastrear, rastrear e controlar o vírus SARS-CoV-2 no Reino Unido. Formou-se quando os cientistas do país tomaram medidas no início da pandemia para garantir o sequenciamento genômico em escala, auxiliado por £ 20 milhões do governo. Poucas semanas após sua formação, em março de 2020, o consórcio disponibilizou publicamente os primeiros genomas amostrados; já sequenciou mais de 450.000 genomas de vírus.
O’Grady credita esse trabalho ajudando a conter a pandemia no Reino Unido “O sequenciamento do genoma identificou a variante B.1.1.7, fornecendo-nos uma resposta sobre por que o número de casos estava aumentando dramaticamente no final de 2020 e nos permitindo implementar medidas de controle bem-sucedidas “, disse ele. Quando outras variantes foram descobertas na África do Sul e em outros lugares, as autoridades do Reino Unido aumentaram os esforços de teste e rastreamento de contratos e reduziram a disseminação das variantes no país.
Preparando-se para lutar
Muitos países estão trabalhando para expandir seus programas de sequenciamento. Em fevereiro, o CDC prometeu US $ 200 milhões como uma “entrada” para vigilância do genoma. Em abril, a administração Biden dedicou US $ 1,7 bilhão para impulsionar os esforços de sequenciamento e combater as variantes do SARS-CoV-2. “Os EUA agora estão investindo pesadamente em sequenciamento com a constatação de que os ganhos que obtivemos são frágeis e podem ser afetados por variantes virais”, disse O’Connor.
Em janeiro, o governo indiano criou o Consórcio Indiano de Genômica SARS-CoV-2 para agilizar o esforço de sequenciamento de genes por meio de uma rede crescente de instituições. O programa de sequenciamento de genoma coordenado nacionalmente sequenciou mais de 15.000 genomas em cerca de três meses, disse Anurag Agrawal, um cientista sênior do consórcio e diretor do CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa em Nova Delhi, uma das instituições participantes. “Espero que os números continuem melhorando”, disse ele.
A situação também está melhorando na África. Segun Fatumo, professor assistente de epidemiologia genética e bioinformática no Conselho de Pesquisa Médica / Instituto de Pesquisa de Vírus de Uganda, disse que os governos africanos precisam urgentemente fornecer financiamento para pesquisa e infraestrutura relevantes. Mas ele também observou que a África teve um sucesso moderado na luta contra o coronavírus, e o sequenciamento do genoma contribuiu muito para isso.
“A OMS estabeleceu uma rede de laboratórios de sequenciamento genômico COVID-19 em toda a África” em 18 países, disse ele. “A África é fundamental para a origem humana e a suscetibilidade a doenças, portanto, o estudo genômico em grande escala em populações de ascendência africana pode gerar estratégias terapêuticas potenciais.”
Apweiler acredita que uma pandemia só pode ser administrada com sucesso se for enfrentada em nível global com o máximo de coordenação e colaboração possível. “Uma nova linhagem problemática de SARS-CoV-2 em um país pode se tornar um problema mundial muito rapidamente”, disse ele. “Nossa resposta à pandemia será globalmente tão forte quanto a parte mais fraca dos esforços globais.”
Moi concorda com a importância do sequenciamento, mas também sugere que sempre será necessário equilibrar esse esforço com outras prioridades locais para garantir o melhor impacto na saúde pública. “Particularmente durante grandes surtos, o sequenciamento de um grande número de vírus [genomas] pode não ser prático” e pode aumentar a carga de laboratórios e instalações médicas que já estão sob pressão, disse ela. Mas ela também está confiante de que “com estratégias de sequenciamento ideais, insights poderosos ainda podem ser obtidos com amostragem e testes bem planejados”.
Prevenção de pandemias futuras
“Se a pandemia tivesse ocorrido cinco anos atrás, teria sido muito mais difícil implementar programas de vigilância genômica em escala”, disse O’Connor. “As tecnologias para democratizar o sequenciamento e torná-lo disponível para pequenos laboratórios e autoridades de saúde pública simplesmente não estavam disponíveis.”
A infraestrutura e a tecnologia desenvolvidas para mapear o vírus também podem ser benéficas além do COVID-19. “Nossa próxima esperança é que a observação detalhada da evolução viral durante a pandemia e a pesquisa ajudem no desenvolvimento mais rápido de terapias direcionadas em futuras pandemias”, disse Maniatis.
Para ele, a verdadeira questão é se as redes e infra-estruturas de informação vão permitir que a vigilância viral se torne uma rotina, para que a descoberta do próximo potencial vírus pandémico passe a fazer parte do sistema público de saúde. A OMS considerou a integração do sequenciamento do genoma nas práticas regulares da comunidade global de saúde “uma obrigação” nos preparativos para ameaças futuras.
Haussler concordou que a construção de sequenciamento de patógenos globais e capacidade de compartilhamento de genoma pode ajudar a prevenir futuros surtos virais. “É um dos investimentos mais importantes que o mundo pode fazer neste momento”, disse ele. “É provável que salve muitas vidas e muitos trilhões de dólares a longo prazo.”
Publicado em 05/07/2021 11h50
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