Uma nova forma de imunoterapia à base de macrófagos é eficaz no tratamento de um amplo espectro de cânceres, incluindo aqueles em etapas avançadas, de acordo com um estudo inovador liderado pela Professor de Imunologia do Estado da Geórgia Yuan Liu.
O tratamento de Liu funciona por alavancar macrófagos, células brancas especializadas envolvidas na detecção e eliminação de células cancerígenas e outros patógenos. Os macrófagos também ativam células T que atacam e destroem as células cancerígenas. Em condições normais, este sistema funciona bem para limitar o crescimento de células anormais. No entanto, as células cancerígenas são complicadas. Os macrófagos são vulneráveis a células cancerígenas que se disfarçam de células saudáveis por mecanismos de cooperação As células normais dependem daquela figuração de vigilância e detecção imunológica. Esses mecanismos podem aumentar profundamente a capacidade do câncer de crescer e resistir ao tratamento tradicional.
Esta nova imunoterapia altera os macrófagos derrubando proteínas regulamentares de sinal Α (SirpΑ), um receptor cuja principal função é impedir que os macrófagos englobam e destruam células saudáveis. As células cancerígenas geralmente exploram o SirpΑ, expressando um marcador (CD47) que os separa como células normais. No estudo animal, publicado na Nature Communications, Liu e sua equipe descobriram que os macrófagos deficientes em SirpΑ iniciam uma resposta imunológica robusta contra o câncer, desencadeando inflamação e ativando as células T específicas do tumor.
O sistema imunológico é construído para lutar contra invasores e crescimentos aberrantes como câncer. Mas o câncer também pode suprimir e subverter a resposta imune natural, tornando difícil para o corpo reconhecer as células cancerígenas como anormais. Enquanto a imunoterapia, que ajuda a recrutar o sistema imunológico para atacar as células cancerígenas, revolucionou o tratamento de tumores, as terapias só funcionam para um número limitado de pacientes.
“Os cientistas reconhecem que as células T específicas do tumor são a melhor arma que temos contra o câncer, mas a imunossupressão impede que eles façam seu trabalho”, disse Liu. “Nosso tratamento usa macrófagos como um general para chamar um exército de soldados de células T para matar o câncer.”
O estudo demonstra o tratamento é eficaz – e não destrói grandes quantidades de células saudáveis – quando entregue localmente ao local do tumor em conjunto com a radioterapia (RT), um dos tratamentos de pedra angulares para o câncer.
“Para matar o câncer sem prejudicar o paciente, você precisa localizar os efeitos”, disse Liu. “Desenvolvemos um método que é muito eficaz, minimizando os efeitos adversos globais”.
Os pesquisadores descobriram que o RT local curou o câncer colorretal e dois tipos de câncer de pâncreas em camundongos deficientes em SirpΑ com tumores avançados. As descobertas são significativas, dado que os cânceres colorretais e pancreáticos são frequentemente resistentes ao tratamento com altas taxas de mortalidade.
Os camundongos do estudo desenvolveram respostas imunes inflamatórias e, na maioria dos casos, os tumores pararam de crescer imediatamente após a irradiação. Dentro de quatro a 12 dias, os ratos com tumores pequenos e médios limparam completamente o câncer, sem efeitos adversos a longo prazo, e os animais permaneceram livres de tumor para o restante do estudo. Em geral, os ratos que foram curados de seu câncer exibiram longevidade semelhante (cerca de 18 meses) como ratos saudáveis.
O tratamento também impediu um dos principais efeitos negativos da RT – sua tendência a conduzir uma forte resposta de cura de feridas que podem resultar no crescimento do câncer, já que a resposta imune local é suprimida para promover o novo crescimento e reparo do tecido no local de o rt. Este mecanismo, no entanto, estava ausente pós-RT nos camundongos deficientes em SirpΑ.
Os ratos exibiram imunidade duradoura ao câncer, que Koby Kidder, um Ph.D. Estudante no Estado da Geórgia e do co-autor do estudo, disse é o resultado de uma resposta imune robusta o suficiente para controlar as células tumorais em todo o corpo. Mesmo quando os ratos curados foram injetados com novas células cancerosas, essas células não conseguiram tumores, sugerindo que os animais adquiriram imunidade a longo prazo que impedia a recorrência do tumor.
“A razão pela qual conseguimos um alto grau de eficácia é que usamos diretamente o macrófago para mobilizar outras células dentro do corpo”, disse Kidder. “A montagem de uma resposta imune anti-tumor consumada em concerto com a remoção de fatores imunossupressores (células e citocinas) do microambiente do tumor afetou drasticamente a resposta imune. Ao remover o SirpΑ e combinando-o com radioterapia, eliciamos uma resposta tão robusta que se envolveu essencialmente o cancer.”
O estudo demonstra que o SirpΑ é um controlador mestre de imunidade dentro do microambiente do tumor, dirigindo a cicatrização do pós-rt, fortalecendo a imunossupressão, conferindo resistência ao tratamento e permitindo que o câncer progrida. Na ausência de sirpΑ, no entanto, as respostas imunes antitumoras são significativamente melhoradas.
O tratamento tem o potencial de se tornar uma “terapia pan-cancer”, o que significa que poderia ser usado para curar um amplo espectro de cânceres, incluindo aqueles em fases avançadas com metástase. O estudo fornece forte prova de conceito para o desenvolvimento de terapias celulares baseadas em macrófagos SirpΑ-negativas, disse Liu.
A abordagem de terapia celular já foi testada contra todo o painel de câncer NCI-60 composto por 60 linhas de células de tumor humano representando leucemia, melanoma, pulmão, cólon, cérebro, ovário, mama, próstata e câncer de rim – e foi encontrado para ser efetivo. Os pesquisadores estão solicitando aprovação da terapia como uma nova droga investigacional pela Administração de Alimentos e Drogas U.S. e esperam iniciar ensaios clínicos humanos em 2022.
Liu recebeu subsídios do Instituto Nacional de Câncer, a Aliança de Pesquisa da Geórgia e a Biolocity para apoiar esta pesquisa.
“Atualmente, os tratamentos utilizando a terapia imunológica só beneficiam uma pequena porcentagem de pacientes”, disse Liu. “Esta terapia já se provou eficaz no laboratório e poderia ser a chave para combater todos os tipos de câncer. Este é basicamente um campo de batalha no corpo, e se formos capazes de ativar os sinais de entrega adequados, nossos corpos vencem.”
Publicado em 01/06/2021 02h12
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