No cérebro de uma pessoa com doença de Alzheimer, os neurônios degeneram e morrem, eliminando lentamente as memórias e habilidades cognitivas. No entanto, nem todos os neurônios são afetados igualmente. Alguns tipos de neurônios em certas regiões do cérebro são mais suscetíveis e, mesmo entre esses subtipos – misteriosamente – alguns morrem e outros não.
Pesquisadores do Instituto Gladstone descobriram pistas moleculares que ajudam a explicar o que torna alguns neurônios mais suscetíveis do que outros à doença de Alzheimer. Em um estudo publicado na revista Nature Neuroscience, os cientistas apresentam evidências de que os neurônios com altos níveis da proteína apolipoproteína E (apoE) são mais sensíveis à degeneração, e que essa suscetibilidade está ligada à regulação da apoE de moléculas de resposta imune dentro dos neurônios.
“Esta é a primeira vez que tal vínculo foi estabelecido, o que é bastante empolgante e pode abrir novos caminhos para o desenvolvimento de tratamentos para a doença de Alzheimer”, disse Gladstone Senior Investigator Yadong Huang, MD, Ph.D., autor sênior do estudo.
Encontrar pistas comparando neurônios individuais
ApoE tem sido um foco de pesquisa da doença de Alzheimer porque as pessoas que carregam um gene que produz uma forma particular de apoE (chamada apoE4) têm um risco maior de desenvolver a doença. Para este estudo, Huang e sua equipe aproveitaram os avanços recentes na análise de uma única célula para estudar o papel potencial da apoE na suscetibilidade variável dos neurônios na doença de Alzheimer.
Especificamente, eles aplicaram uma técnica conhecida como sequenciamento de RNA de núcleo único, que revela até que ponto os diferentes genes em uma determinada célula são expressos e convertidos em RNA, o intermediário entre genes e proteínas. Essa abordagem permitiu que comparassem células individuais dentro de um tipo de célula, bem como entre diferentes tipos de células.
Os pesquisadores usaram essa técnica para estudar o tecido cerebral de camundongos saudáveis e modelos de camundongos da doença de Alzheimer. Eles também analisaram dados disponíveis publicamente para tecido cerebral humano – alguns de cérebros saudáveis e alguns com graus variados de doença de Alzheimer ou deficiência cognitiva leve.
Em camundongos e humanos, a análise mostrou que os neurônios variam muito em sua extensão de expressão de apoE, mesmo dentro do mesmo subtipo. Além disso, a quantidade de expressão de apoE foi fortemente associada à expressão de genes de resposta imune, que também variaram significativamente entre os neurônios.
Indo mais fundo, os pesquisadores examinaram a conexão entre apoE e os genes da resposta imunológica. Eles descobriram que, em ambos os neurônios de camundongos e humanos, altos níveis de apoE ativaram genes no complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC-I). O MHC-I é parte de uma via envolvida na eliminação do excesso de sinapses (conexões entre neurônios) durante o desenvolvimento do cérebro e também pode alertar o sistema imunológico sobre neurônios danificados e sinapses no cérebro adulto.
“Esta foi uma pista intrigante de que, ao controlar a expressão de MHC-I nos neurônios, a apoE pode ajudar a determinar qual neurônio deve ser reconhecido e eliminado pelo sistema imunológico”, disse Kelly Zalocusky, Ph.D., primeira autora do estudo e um cientista no laboratório de Huang em Gladstone.
Um processo que deu errado leva à destruição progressiva de neurônios
A equipe descobriu que, no tecido cerebral, a proporção de neurônios que expressam altos níveis de genes apoE e MHC-I flutua de uma forma que se aproxima da neurodegeneração e da progressão da doença de Alzheimer.
Eles observaram essa relação em modelos de camundongos da doença de Alzheimer e no tecido cerebral humano em diferentes estágios de neurodegeneração. Seu trabalho também revelou uma ligação causal entre a expressão de MHC-I induzida por apoE e o aumento de agregados emaranhados de uma proteína chamada tau, que é uma marca registrada da doença de Alzheimer e é um bom preditor de neurodegeneração.
Então, em conjunto, o que todas essas descobertas significam?
“Achamos que, normalmente, a apoE ativa a expressão de MHC-I em um pequeno número de neurônios danificados para produzir sinais de ‘me coma’ que marcam os neurônios para destruição pelas células do sistema imunológico”, diz Huang, que também é diretor da o Center for Translational Advancement em Gladstone, bem como professor de neurologia e patologia na UC San Francisco. “Você não quer manter neurônios danificados por perto porque eles podem funcionar mal e causar problemas.”
Mas, na doença de Alzheimer, os cientistas acham que esse processo normal de eliminação de neurônios danificados pode se tornar superativado em um grande número de células, levando à perda progressiva de neurônios.
Em outras palavras, cérebros envelhecidos podem enfrentar fatores estressantes que aumentam a quantidade de apoE em alguns neurônios além de níveis saudáveis. O estudo mostra que os neurônios que carregam a forma de apoE associada ao aumento do risco da doença de Alzheimer, apoE4, são particularmente suscetíveis a esses estressores. Esse excesso de apoE ativa a expressão de MHC-I, marcando esses neurônios para destruição. Enquanto isso, os neurônios com níveis mais baixos de apoE permanecem ilesos. Consequentemente, esse processo resulta em neurodegeneração seletiva dentro de um determinado tipo de neurônio na doença de Alzheimer, guiada pelo nível de apoE.
Pesquisas futuras podem ajudar a esclarecer como apoE e MHC-1 determinam quais neurônios morrem e quais sobrevivem na doença de Alzheimer.
“Estudos adicionais podem revelar novos alvos potenciais para tratamentos que podem interromper esse processo destrutivo na doença de Alzheimer e, potencialmente, em outras doenças neurodegenerativas também”, disse Huang.
O artigo “Neuronal ApoE Upregulates MHC-I Expression to Drive Selective Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease” foi publicado na revista Nature Neuroscience em 6 de maio de 2021.
Publicado em 09/05/2021 15h00
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