Pesquisadores usaram transcriptoma de célula única, receptor de célula T e perfil de proteoma em pacientes com câncer de mama para identificar biomarcadores que podem prever a resposta ao tratamento neoadjuvante com inibidores de ponto de controle imunológico.
Em um estudo publicado na Nature Medicine na quinta-feira, os cientistas, liderados por uma equipe da Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven) e do Flanders Institute for Biotechnology (VIB) na Bélgica, realizaram o sequenciamento de RNA de uma única célula e o sequenciamento de TCR de uma única célula em amostras de 40 pacientes com câncer de mama positivo para receptor hormonal ou triplo-negativo (TNBC). Destes, 29 pacientes receberam pembrolizumabe neoadjuvante (Keytruda da Merck), um anticorpo anti-PD1 e 11 quimioterapia neoadjuvante antes do tratamento anti-PD1. Os pesquisadores analisaram amostras de pacientes antes de receberem o tratamento e durante o tratamento.
Os pesquisadores queriam especificamente explorar os biomarcadores imunológicos que podem estar em jogo para influenciar a capacidade dos pacientes com câncer de mama de responder aos inibidores do ponto de controle imunológico, porque esses tumores não foram bem estudados a este respeito e o tratamento anti-PD1 / PD-L1 é começando a se estabelecer como um tratamento neoadjuvante no câncer de mama. “Nem todos os pacientes com câncer de mama respondem ao bloqueio do ponto de verificação imunológico neoadjuvante”, escreveram os autores, acrescentando que, embora as pontuações dos linfócitos infiltrantes do tumor (TIL) e a expressão do PD-L1 do tumor tenham sido propostas como possíveis marcadores associados à resposta, “sua eficácia como marcadores preditivos ainda não estão claras. ”
Este estudo incluiu pacientes com câncer de mama, independentemente do receptor de estrogênio ou status HER2, bem como uma dúzia de pacientes com TNBC.
Dos 29 pacientes que receberam apenas pembrolizumabe neoadjuvante, nove apresentaram expansão de células T. Dos que não o fizeram, 11 tinham uma alta porcentagem de células T pré-tratamento, que não se expandiram após o tratamento com pembrolizumabe, e nove tinham “tumores frios” com poucas células T antes do tratamento. Além disso, “até 61 por cento das células T expandidas em tratamento tinham clonotipos já presentes no pré-tratamento”, escreveram os autores.
Os pesquisadores identificaram ainda várias características que diferiam entre os grupos de expansão e não expansão de células T antes do tratamento, que poderiam ser usadas para prever a resposta ao tratamento anti-PD1. Por exemplo, o grupo de expansão de células T teve maior expressão de CTLA4 e TOX2, juntamente com maior expressão de genes efetores e relacionados à atividade citotóxica, como PRF1, GZMB e IFNG. Os pacientes que não apresentaram expansão de células T, por outro lado, apresentaram diminuição da expressão de RUNX3 e de seu cofator CBFB.
Eles também descobriram que a expressão de PDCD1 e CTLA4, junto com a atividade das células T CD4-positivas antes do tratamento, foram os mais preditivos de expansão das células T. Em não expansores, alguns marcadores de células T naïve, como CCR7 e LEF1, foram mais elevados antes do tratamento, enquanto os marcadores de ponto de verificação imunológico, tumor-reativo e co-estimulador foram reduzidos.
Os autores reconheceram que, como seu estudo foi conduzido em um ambiente de janela de oportunidade antes da cirurgia, eles não puderam determinar se a expansão das células T dos pacientes se correlacionou com o benefício clínico ou com a resposta do tumor. No entanto, em pesquisas anteriores, a expansão das células T foi associada ao aumento da resposta da imunoterapia em tipos de tumor “fáceis de biópsia”, como câncer de pulmão e melanoma, eles escreveram. Neste estudo, os pacientes que tiveram expansão das células T após o tratamento também viram uma diminuição nas células tumorais, o que os autores disseram que sugere que a expansão das células T pode ser preditiva do benefício do tratamento anti-PD1.
Os pesquisadores também consideraram o papel de biomarcadores de imunoterapia conhecidos, ou seja, expressão de PD-L1 e TILs, e notaram que a expressão de PD-L1 estava apenas “modestamente” associada à expansão de células T, enquanto os TILs não podiam prevê-la de forma confiável. Enquanto isso, “PD1 e a abundância relativa de células T CD8-positivas ou CD4-positivas emergiram como marcadores altamente preditivos para a expansão de células T”, escreveram os autores, acrescentando que as assinaturas gênicas de marcadores de ponto de controle imunológico e células T CD4-positivas a ativação também foi preditiva em pacientes que receberam apenas pembrolizumabe ou após quimioterapia em ambiente neoadjuvante. Notavelmente, esses marcadores tendiam a ser altamente expressos em pacientes com TNBC, em comparação com pacientes com receptor de hormônio positivo, o que eles disseram fazer sentido porque, até o momento, a maior parte do benefício da imunoterapia foi observada neste subtipo de câncer de mama.
Nos EUA, o pembrolizumabe é aprovado em combinação com quimioterapia para TNBC PD-L1-positivo, localmente recorrente, irressecável ou metastático. No entanto, a Food and Drug Administration dos EUA no início deste ano decidiu não aprovar o pembrolizumabe associado à quimioterapia como um tratamento neoadjuvante e adjuvante para TNBC de alto risco em estágio inicial. Embora uma análise provisória no ensaio de Fase III Keynote-522 tenha mostrado que adicionar pembrolizumabe à quimioterapia antes da cirurgia poderia resultar em uma porcentagem maior de pacientes experimentando resposta patológica completa em comparação com aqueles que receberam apenas quimio, o FDA queria dados de resultados mais maduros.
O estudo belga também identificou potenciais alvos terapêuticos que poderiam complementar o tratamento com um inibidor PD1. A desregulação de RUNX3 encontrada no grupo de não expansão sugere, por exemplo, que adicionar uma droga que reativa o gene RUNX3 poderia sensibilizar as células tumorais para o tratamento anti-PD1, escreveram os pesquisadores, e pode melhorar os resultados.
A inibição de macrófagos que expressam CX3CR1 ou do gene C3 associado também podem servir como alvos terapêuticos, de acordo com os pesquisadores. Os macrófagos CX3CR1-positivos, que podem impedir as células T, ocorreram com mais frequência no grupo de não expansão, sugerindo que eles desempenham um papel na supressão imunológica. Se o CX3CR1 for inibido, mais células T podem ser ativadas para matar as células tumorais, o que também pode melhorar a resposta ao tratamento.
Embora o pembrolizumabe não seja atualmente aprovado para o câncer de mama sem tratamento ou como terapia neoadjuvante, a Merck tem vários ensaios clínicos em estágio final avaliando o pembrolizumabe neste cenário.
Publicado em 09/05/2021 14h46
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