As esperanças eram grandes por drogas destinadas a reduzir os níveis de uma proteína mutante, mas o desenvolvimento estagnou.
Duas empresas farmacêuticas suspenderam os ensaios clínicos de terapias de direcionamento de genes para a doença de Huntington (DH), após o desempenho decepcionante dos medicamentos.
Os pesquisadores esperavam que os tratamentos – conhecidos como oligonucleotídeos antisense (ASOs) – fossem uma virada de jogo para a DH, uma condição genética incurável que afeta a cognição, o comportamento e o movimento. Mas os anúncios consecutivos da Roche, com sede em Basel, Suíça, e Wave Life Sciences, em Cambridge, Massachusetts, deram um golpe esmagador para as pessoas afetadas pela doença.
“Fiquei muito chocada, muito chorosa”, disse Marion, uma mulher em Londres com DH, que participou de um dos ensaios. “Nós não prevíamos isso de forma alguma. Fiquei muito assustado e preocupado com o meu futuro.” Marion solicitou que seu sobrenome não fosse divulgado para proteger sua privacidade.
Em meados de março, a Roche anunciou que estava interrompendo um estudo de fase III de seu medicamento ASO, tominersen. Uma semana depois, a Wave Life Sciences disse que interromperia o desenvolvimento de dois de seus ASOs de HD que estavam em testes clínicos de fase I / II.
“O estudo da Roche, em particular, deixou a comunidade bastante devastada”, disse Cath Stanley, executiva-chefe da Huntington’s Disease Association, um grupo de defesa do Reino Unido que apoia pessoas com a doença. “Tem havido muito ruído positivo em torno dele, tanto de pesquisadores e médicos quanto da própria empresa farmacêutica. Acho que a comunidade foi realmente arrebatada por essa esperança.”
Proteínas problemáticas
ASOs são fitas curtas de DNA ou RNA que modificam a produção de proteínas específicas, ligando-se a sequências de RNA feitas por genes defeituosos. O gene envolvido nos códigos de Huntington para uma proteína chamada huntingtina, que está ativa no cérebro. Em pessoas com DH, este gene repete uma pequena parte da sua sequência – a combinação de nucleótidos CAG – muitas vezes. Tanto a Roche quanto a Wave Life Sciences estavam desenvolvendo compostos com o objetivo de reduzir os níveis da forma mutante resultante da huntingtina.
O otimismo em torno da droga Roche disparou depois que o estudo de fase I / II mostrou que o tominersen reduziu significativamente os níveis de huntingtina mutante no líquido cefalorraquidiano, sem efeitos colaterais graves. Porém, após uma revisão planejada dos dados no início deste ano, um comitê independente de especialistas recomendou o término antecipado do estudo, concluindo que os benefícios potenciais do medicamento não superavam seus riscos.
Em 27 de abril, durante uma conferência realizada pela CHDI Foundation – uma organização de pesquisa em DH dos Estados Unidos – a Roche revelou que o estudo foi interrompido porque o tominersen não mostrou maior eficácia do que o placebo – e quando administrado com mais frequência, levou a resultados piores.
‘O resultado mais triste possível’
O estudo de fase III com tominersen testou 2 regimes de dosagem: 120 mg do medicamento – a maior dose segura com base em estudos anteriores – administrado a cada 8 semanas ou a cada 16 semanas.
A Roche relatou que, após 69 semanas, os pacientes no regime de 8 semanas experimentaram um declínio mais acentuado do que aqueles no grupo do placebo, com piora nos desfechos em áreas como função motora e cognição. Os participantes no grupo de tratamento de 16 semanas tiveram resultados melhores do que aqueles no braço de 8 semanas, mas não experimentaram nenhum benefício geral em comparação com aqueles que receberam um placebo. Aqueles no grupo de tratamento também mostraram aumentos maiores no tamanho das cavidades cheias de líquido no cérebro conhecidas como ventrículos – um processo que ocorre normalmente em pessoas com HD não tratada – do que aqueles que receberam um placebo.
“É o resultado mais triste possível”, diz Claudia Testa, neurologista da Virginia Commonwealth University em Richmond, que recebeu honorários de consultoria da Wave Life Sciences. “É claramente a decisão certa de interromper a dosagem, embora eu tenha certeza de que esse não foi o resultado que todos esperavam.”
Vários fatores podem ter contribuído para o fracasso de tominersen, de acordo com Sarah Tabrizi, neurologista da University College London e um dos investigadores do estudo Roche. A droga suprime a produção da forma saudável e mutante de huntingtina, e uma diminuição nos níveis da proteína normal pode ter causado problemas. Outras possibilidades são que o ASO não tenha atingido as partes certas do cérebro ou que a doença simplesmente tenha avançado demais nos participantes do ensaio para que o medicamento seja benéfico.
Tabrizi acrescenta que serão necessários vários meses de análises adicionais para identificar o que deu errado. Os resultados da Roche foram preliminares e dados importantes ainda estão sendo avaliados.
Otimismo contido
Os ensaios da Wave Life Sciences estavam testando ASOs que deixam a versão saudável da huntingtina intacta, visando pequenas mutações que ocorrem apenas no gene defeituoso, conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Eles ocorrem em um subconjunto de pessoas com DH.
Mas dois desses compostos não conseguiram reduzir significativamente os níveis de huntingtina mutante nos primeiros testes de fase I / II, levando a empresa a abandonar seu desenvolvimento. As descobertas desses testes sugerem que “não recebemos medicamento suficiente onde era necessário para fazer efeito”, disse Mike Panzara, diretor médico da empresa. Este é um problema diferente daquele observado com tominersen, que reduziu os níveis da proteína mutante, mas não pareceu retardar a progressão da doença.
O Wave tem um terceiro ASO de Huntington em desenvolvimento, que vai atrás de um SNP diferente e tem modificações químicas que melhoram a potência da droga e a capacidade de atingir seus alvos.
E embora as esperanças de uma terapia genética para Huntington tenham sido frustradas – pelo menos temporariamente – os pesquisadores estão aguardando ansiosamente os resultados de um grande estudo de fase III de um ASO para doenças do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica ou ELA). O que aconteceu com tominersen não é motivo de preocupação para este ensaio, diz Don Cleveland, neurocientista da Universidade da Califórnia, San Diego, e consultor da Ionis Pharmaceuticals em Carlsbad, Califórnia, que desenvolveu tanto este medicamento quanto o tominersen. Isso ocorre porque, ao contrário dos primeiros ensaios para tominersen, o ensaio de fase I / II da droga ALS mostrou sinais de retardar a progressão da doença em pessoas com uma forma de ALS que avança rapidamente.
“Acho que temos motivos para um otimismo cauteloso”, diz Cleveland.
Publicado em 08/05/2021 20h06
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