O presidente e CEO do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), Bruce Stillman, tem dissecado a replicação do DNA, uma etapa crítica na divisão celular, desde os anos 1980. Seu laboratório estuda como os complexos de reconhecimento de origem – ORCs – coordenam a duplicação de DNA. Eles descobriram como nossas células montam e desmontam ORCs durante o ciclo de divisão celular. Uma proteína ORC é sequestrada em pequenas gotículas líquidas, mantendo-a separada até o momento certo para recrutar outras proteínas e iniciar a replicação do DNA.
O ORC reconhece onde iniciar a replicação em vários locais ao longo dos trechos longos e lineares de DNA nos cromossomos de nossas células. ORCs totalmente montados recrutam outras proteínas para fazer cópias precisas dos cromossomos. Esse mecanismo é necessário para herdar o DNA com precisão, sem erros que podem levar a doenças como o câncer.
Os cientistas estudaram a estrutura das ORCs em várias espécies. Stillman explica:
“Já estudamos isso no fermento de padeiro, mas descobrimos que as células humanas têm uma maneira diferente de fazer as coisas.”
Ao contrário da levedura unicelular, os humanos possuem uma variedade de células que se dividem em momentos diferentes. Para coreografar isso, os pesquisadores descobriram que uma proteína ORC humana, ORC1, tem certas regiões que faltam no ORC1 de levedura. Quando o ORC se liga ao DNA, o ORC1 recruta o CDC6, uma proteína que monta outras proteínas de replicação do DNA. Algumas das regiões humanas específicas de ORC1 e CDC6 ligam-se a outras proteínas que regulam a replicação do DNA. Manzar Hossain, um investigador de pesquisa no laboratório de Stillman, diz:
“Descobrimos que ORC1 e CDC6 interagem de uma maneira muito tangencial. Encontramos um período de tempo muito curto que permite que eles interajam.”
O ORC1 ligado ao DNA é sequestrado em gotículas líquidas que mudam de forma brevemente e, em seguida, traz o CDC6. Kuhulika Bhalla, um pós-doutorado no laboratório de Stillman, explica:
“Então, se você pode imaginar uma lâmpada de lava, como se você tivesse um líquido, mas você tivesse outro líquido colorido dentro dela. E eles ainda conseguiram ficar separados.”
Ao longo da maior parte do ciclo de divisão celular, as quantidades de ORC1 e CDC6 oscilam na célula. Stillman explica que “tanto as quantidades altas quanto as baixas de ORC1 levam a consequências graves para a viabilidade celular. Portanto, é preciso ter a quantidade certa” de cada proteína ao longo do ciclo celular. Stillman e seus colegas demonstraram que o CDC6 recruta outras proteínas regulatórias que controlam a atividade e os níveis de ORC1 no espaço e no tempo. Eles publicaram suas descobertas na Molecular Cell.
Publicado em 24/03/2021 15h32
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