O coronavírus que causa o COVID-19 pode infiltrar células em forma de estrela no cérebro, desencadeando uma reação em cadeia que pode desativar e até matar neurônios próximos, de acordo com um novo estudo.
As células em forma de estrela, chamadas astrócitos, desempenham muitas funções no sistema nervoso e fornecem combustível para os neurônios, que transmitem sinais por todo o corpo e cérebro. Em uma placa de laboratório, o estudo descobriu que astrócitos infectados pararam de produzir combustível crítico para os neurônios e secretaram uma substância “não identificada” que envenenou os neurônios próximos.
Se astrócitos infectados fizerem o mesmo no cérebro, isso poderia explicar algumas das mudanças estruturais vistas nos cérebros dos pacientes, bem como algumas das “névoas cerebrais” e problemas psiquiátricos que parecem acompanhar alguns casos de COVID-19, os autores escrevi.
Dito isso, o novo estudo, publicado em 7 de fevereiro no banco de dados de pré-impressão medRxiv, ainda não foi revisado por pares, e um especialista disse ao Live Science que “estes são dados muito preliminares” que ainda precisam ser verificados com pesquisas adicionais, especialmente em relação à morte de neurônios observada em placas de laboratório.
“A principal mensagem do artigo é que o vírus é capaz de chegar lá, [nos astrócitos]”, disse o autor do estudo Daniel Martins-de-Souza, professor associado e chefe de proteômica do Departamento de Bioquímica da Universidade de Campinas no Brasil. “Não chega lá sempre, mas pode chegar.”
Outros estudos descobriram que o coronavírus também pode infectar neurônios diretamente, embora a rota exata do vírus para o cérebro ainda esteja sob investigação, a Live Science relatou anteriormente. O novo estudo pode adicionar astrócitos à longa lista de células que o SARS-CoV-2 ataca, mas muitas perguntas sobre o COVID-19 e o cérebro permanecem sem resposta, disseram os autores.
Nos cérebros de pacientes COVID-19
O novo estudo extraiu dados de três fontes: células em laboratórios, tecido cerebral de pacientes falecidos e varreduras cerebrais de pacientes vivos que se recuperaram de infecções leves por COVID-19.
Dadas as diferenças marcantes entre cada braço do estudo, “acho difícil comparar a parte da doença leve do estudo com a coorte de doença grave”, disse a Dra. Maria Nagel, professora de neurologia e oftalmologia da Universidade do Colorado School of Medicine, que não participou do estudo. Em outras palavras, as mudanças cerebrais vistas em infecções leves podem não ser impulsionadas pelos mesmos mecanismos que aquelas vistas em tecidos de pessoas que morreram de COVID-19, disse ela ao Live Science por e-mail.
Para avaliar os 81 pacientes com infecções leves, a equipe fez exames de ressonância magnética (MRI) de seus cérebros e os comparou com exames de 145 voluntários sem histórico de COVID-19. Eles descobriram que certas regiões do córtex cerebral – a superfície enrugada do cérebro responsável por processos complexos como memória e percepção – mostraram diferenças significativas de espessura entre os dois grupos.
“Foi surpreendente”, disse a autora do estudo, Dra. Clarissa Lin Yasuda, professora assistente do Departamento de Neurocirurgia e Neurologia da Universidade Estadual de Campinas.
Os exames de ressonância magnética foram feitos cerca de dois meses após o diagnóstico de cada paciente com COVID-19, mas “em dois meses, eu não esperaria tais mudanças”, assumindo que os cérebros dos pacientes uma vez se pareciam mais com os dos participantes não infectados, disse Yasuda. Normalmente, apenas insultos persistentes de longo prazo causam alterações na espessura do córtex, acrescentou ela. Estresse crônico, abuso de drogas e infecções como o HIV podem alterar a espessura cortical, por exemplo, disse Nagel.
Nos pacientes COVID-19, as regiões do córtex localizadas logo acima do nariz mostraram afinamento significativo, sugerindo que o nariz e os nervos sensoriais relacionados podem ser uma rota importante para o vírus no cérebro, disse Yasuda. Dito isso, o vírus provavelmente não invade o cérebro de todos; mas mesmo naqueles que evitam a infecção cerebral direta, as respostas imunológicas, como a inflamação, às vezes podem danificar o cérebro e diluir o córtex, disse Yasuda. Este estudo específico não pode mostrar se a infecção direta ou a inflamação impulsionaram as diferenças; ele apenas mostra uma correlação entre COVID-19 e a espessura do córtex, observou Nagel.
Para entender melhor com que frequência e com que extensão o SARS-CoV-2 invade o cérebro, a equipe coletou amostras cerebrais de 26 pacientes que morreram de COVID-19, encontrando danos cerebrais em cinco dos 26.
Os danos incluíram manchas de tecido cerebral morto e marcadores de inflamação. Notavelmente, a equipe também detectou material genético SARS-CoV-2 e a “proteína spike” viral, que se destaca na superfície do vírus, em todos os cinco cérebros dos pacientes. Essas descobertas indicam que suas células cerebrais foram infectadas diretamente pelo vírus.
A maioria das células infectadas eram astrócitos, seguidos por neurônios. Isso sugere que, uma vez que o SARS-CoV-2 atinge o cérebro, os astrócitos podem ser mais suscetíveis à infecção do que os neurônios, disse Martins-de-Souza.
Para o lab
Com esses novos dados em mãos, a equipe dirigiu-se ao laboratório para realizar experimentos com astrócitos humanos derivados de células-tronco, testando como o coronavírus se quebra nessas células e como elas reagem à infecção.
Os astrócitos não possuem receptores ACE2, a principal porta que o coronavírus usa para entrar nas células, descobriram os autores; isto confirmou vários estudos anteriores que mostram uma falta de ACE2 nas células em forma de estrela. Em vez disso, os astrócitos têm um receptor chamado NRP1, outra porta de entrada que a proteína spike pode penetrar para desencadear a infecção, descobriu a equipe. “É conhecido entre os pesquisadores do coronavírus que o ACE2 não é apenas necessário para a entrada do vírus nas células”, e que o NRP1 às vezes serve como outro portal, disse Nagel.
Quando os pesquisadores bloquearam o NRP1 em experimentos de laboratório, o SARS-CoV-2 não infectou astrócitos. Depois que o vírus entra no astrócito, a célula em forma de estrela começa a funcionar de maneira diferente, descobriram os autores. Em particular, a célula começa a queimar a glicose em uma taxa mais alta, mas, estranhamente, os subprodutos normais desse processo diminuem em número. Esses subprodutos incluem piruvato e lactato, que os neurônios usam como combustível e para construir neurotransmissores – os mensageiros químicos do cérebro.
“E isso, é claro, afetará todas as outras funções que os neurônios desempenham no cérebro”, disse Martins-de-Souza.
Os dados dos pacientes falecidos do COVID-19 confirmaram o que viram no laboratório; por exemplo, as amostras de cérebro infectadas também tinham níveis anormalmente baixos de piruvato e lactato, em comparação com amostras negativas para SARS-CoV-2.
De volta ao laboratório, os autores também descobriram que astrócitos infectados secretam “um fator não identificado” que mata neurônios; eles descobriram isso colocando neurônios em um meio onde astrócitos haviam sido previamente incubados com SARS-CoV-2. Os neurônios moribundos poderiam explicar, pelo menos parcialmente, como os córtices cerebrais se tornaram tão finos nos pacientes com COVID-19 com infecções leves, observaram os autores.
?Isso pode de alguma forma se conectar com o início da história – que vimos essas alterações nas pessoas vivas?, disse Martins-de-Souza. Mas esta é apenas uma hipótese, acrescentou.
“Ainda não sabemos se os pacientes leves com COVID-19 têm infecção viral no cérebro”, então é especulativo conectar as mudanças na espessura cortical à morte neuronal relacionada aos astrócitos, disse Nagel. Além disso, “os resultados em uma placa podem ser diferentes daqueles no cérebro in vivo”, então as descobertas precisam ser verificadas em cérebros humanos, acrescentou ela.
Próximos passos
Olhando para o futuro, Martins-de-Souza e sua equipe querem investigar como o metabolismo da glicose dá errado em astrócitos infectados e se o vírus de alguma forma desvia essa energia extra para alimentar sua própria replicação, disse ele. Eles também estão investigando o fator não identificado que causa a morte de neurônios.
A equipe também fará o acompanhamento dos pacientes vivos no estudo, coletando mais exames de ressonância magnética para ver se o córtex cerebral permanece fino com o tempo, disse Yasuda. Eles também coletarão amostras de sangue e dados sobre quaisquer sintomas psicológicos, como névoa do cérebro, problemas de memória, ansiedade ou depressão. Eles já começaram a estudar como as mudanças observadas na espessura cortical podem se relacionar com como as células cerebrais enviam sinais ou constroem novas conexões entre si, de acordo com um comunicado.
“Estamos muito curiosos para ver se essas alterações, clínicas e neuropsicológicas, são permanentes”, disse Yasuda. Estudos adicionais de pessoas com infecções moderadas a graves ajudarão a determinar como esses indivíduos diferem daqueles com doenças leves.
E, a longo prazo, a equipe monitorará quaisquer novas condições relacionadas ao cérebro que possam surgir em seus pacientes, como demência ou outras doenças neurodegenerativas para determinar se COVID-19 de alguma forma aumentou sua probabilidade.
“Espero não ver isso”, disse Yasuda. “Mas tudo foi tão surpreendente para nós, que podemos ver alguns desses problemas indesejados no futuro.”
Publicado em 11/02/2021 05h25
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