Para alguns pacientes com câncer, um “transplante de cocô” pode aumentar os efeitos positivos da imunoterapia, um tratamento desenvolvido para fortalecer o sistema imunológico contra as células cancerosas.
Nem todos os pacientes com câncer respondem aos medicamentos de imunoterapia. Por exemplo, apenas cerca de 40% dos pacientes com melanoma avançado, um tipo de câncer de pele, obtêm benefícios de longo prazo com os medicamentos, de acordo com estimativas recentes. Ao tentar identificar as diferenças entre os pacientes que respondem bem à imunoterapia e aqueles que não respondem, os cientistas se concentraram em um provável suspeito: os microrganismos que vivem em suas entranhas.
Agora, um novo estudo, publicado em 4 de fevereiro na revista Science, aumenta as evidências de que ter os insetos intestinais certos pode melhorar a resposta do paciente à imunoterapia, ajudando a interromper a progressão da doença ou até mesmo a reduzir os tumores.
No estudo, os cientistas coletaram fezes de pacientes com melanoma que responderam bem à imunoterapia e, em seguida, transplantaram suas fezes (e micróbios) para o intestino de 15 pacientes que nunca haviam respondido aos medicamentos. Após o transplante, seis dos 15 pacientes responderam à imunoterapia pela primeira vez, mostrando redução do tumor ou estabilização da doença que durou mais de um ano.
“Os micróbios realmente parecem conduzir as mudanças imunológicas que vemos nos pacientes”, disse o autor do estudo, Dr. Hassane Zarour, imunologista do câncer, co-líder do Programa de Imunologia e Imunoterapia do Câncer do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh Hillman e professor de medicina na Universidade de Pittsburgh. A equipe relacionou as mudanças nos insetos intestinais às mudanças no crescimento do tumor e no sistema imunológico; por exemplo, alguns dos participantes mostraram um aumento de células imunológicas específicas e anticorpos que apareceram em seu sangue.
Apesar das mudanças positivas observadas em alguns pacientes, os transplantes fecais provavelmente não ajudarão todos os pacientes cujo câncer resiste à imunoterapia, disse Zarour. No novo estudo, por exemplo, nove dos 15 pacientes não se beneficiaram com o tratamento. Como parte de sua pesquisa, a equipe começou a examinar as diferenças entre aqueles que melhoraram após o transplante e aqueles que não melhoraram.
Insetos intestinais como tratamento do câncer
A ideia de combinar transplantes fecais com imunoterapia surgiu primeiro de estudos em camundongos com tumores, nos quais os roedores responderam de maneira diferente às drogas dependendo de quais micróbios intestinais eles carregavam, de acordo com a Science Magazine. Ajustando os microbiomas intestinais dos camundongos – a coleção de bactérias, vírus e outros micróbios em seus tratos digestivos – os cientistas descobriram que podiam melhorar essa resposta, mas não tinham certeza de quais micróbios fizeram a diferença.
Dito isso, as respostas dos camundongos à imunoterapia melhoraram depois que receberam matéria fecal de pacientes com câncer humano cujos tumores haviam encolhido com a imunoterapia. “Quando eles pegaram ratos que não responderam e lhes deram os insetos certos … eles puderam converter ratos que não responderam em ratos que responderam”, disse Zarour.
Outra pesquisa mostrou que quando pacientes humanos tomam antibióticos, que alteram o microbioma intestinal, eles são menos propensos a responder à imunoterapia, fornecendo mais evidências de que os insetos intestinais também fazem uma grande diferença nas pessoas.
Tendo visto os efeitos positivos dos transplantes fecais em ratos, os cientistas começaram a testar o tratamento em humanos, começando com alguns pequenos ensaios clínicos.
Em dois desses testes, liderados por pesquisadores do Sheba Medical Center em Ramat Gan, Israel, os pacientes receberam transplantes fecais e comprimidos orais contendo fezes secas. Os pacientes então tomaram medicamentos de imunoterapia chamados de “bloqueios de pontos de verificação”, que essencialmente arrancam os freios das células imunológicas e ajudam a amplificar sua atividade contra os tumores. Um subconjunto desses pacientes, que anteriormente não havia respondido aos medicamentos, de repente começou a responder.
O novo estudo de Zarour e seus colegas ecoa esses resultados positivos, mas também começa a abordar uma questão crucial: como os insetos intestinais aumentam os efeitos da imunoterapia?
Para responder a esta pergunta, a equipe analisou de perto os micróbios presentes nas amostras de fezes de doadores e receptores, antes e depois dos transplantes fecais. A equipe também coletou amostras de sangue e células tumorais para avaliar as respostas imunológicas dos pacientes ao longo do tempo, e tomografias computadorizadas (TC), para rastrear o crescimento do tumor. Eles então usaram inteligência artificial para encontrar conexões entre todos esses pontos de dados.
Dos 15 pacientes, nove ainda não responderam à imunoterapia após o transplante. Mas dos seis que responderam, um mostrou uma resposta completa às drogas de bloqueio de checkpoint, o que significa que seus tumores encolheram tanto que não foram mais detectáveis; dois outros mostraram uma resposta parcial, o que significa que seus tumores encolheram, mas não desapareceram, e três não mostraram progressão da doença por mais de um ano. Em todos esses seis pacientes, os micróbios das fezes do doador colonizaram rapidamente seus intestinos, e vários dos novos insetos que foram previamente associados a resultados de imunoterapia positivos aumentaram em número.
Essa mudança nas bactérias intestinais desencadeou uma resposta imunológica nos seis pacientes, à medida que seus corpos começaram a construir anticorpos que reconheceram os novos insetos; esses anticorpos apareceram em seu sangue. Embora a ligação entre anticorpos específicos de bactérias e câncer não seja bem compreendida, acredita-se que alguns desses anticorpos podem ajudar a preparar o sistema imunológico para caçar células tumorais, disse Zarour.
“Os bugs que aumentaram nos respondedores foram realmente correlacionados com mudanças imunológicas positivas”, disse ele. Esses pacientes também construíram um arsenal maior de células T ativadas – células imunes que podem atingir e matar células cancerosas – enquanto as substâncias que suprimem o sistema imunológico diminuem. Por exemplo, uma proteína chamada interleucina-8 (IL-8) pode convocar células imunossupressoras para os locais do tumor e, portanto, atenuar os efeitos da imunoterapia; mas a IL-8 diminuiu nos seis pacientes responsivos.
Ligações entre o intestino e o sistema imunológico
Em comparação, as células que secretam IL-8 aumentaram nos nove pacientes que não responderam ao transplante fecal. Com base nesses novos dados, “a IL-8 parece realmente desempenhar um papel crítico na regulação das respostas dos pacientes” ao tratamento em duas partes, disse Zarour.
Em comparação com os seis pacientes responsivos, os outros nove também mostraram respostas imunológicas menos pronunciadas ao transplante e níveis mais baixos das bactérias benéficas observadas; alguns até tinham microbiomas intestinais diferentes dos de seus doadores fecais, sugerindo que a bactéria não assumiu o controle de seus intestinos como visto em pacientes responsivos.
Em geral, “o microbioma intestinal pode ser apenas uma das muitas razões pelas quais não respondemos a um tratamento específico”, disse Zarour, então não se espera que os transplantes fecais funcionem para todos. Dito isso, as mudanças imunológicas observadas nos seis pacientes que responderam, incluindo o declínio da IL-8, fornecem dicas de por que funciona para algumas pessoas.
No futuro, esses resultados precisarão ser validados em grupos maiores de pacientes com melanoma, bem como em outros pacientes com câncer cuja doença resiste à imunoterapia, disse Zarour.
Embora pequeno, o novo ensaio fornece “evidências sólidas de que a manipulação do microbioma pode render benefícios quando adicionada à imunoterapia para o câncer”, disse o Dr. Jeffrey Weber, oncologista médico e co-diretor do Programa de Pesquisa de Melanoma da Universidade Langone Health de Nova York, que não esteve envolvido na pesquisa. Supondo que esses resultados se sustentem em outros pacientes, os transplantes fecais podem não ser a melhor maneira de injetar micróbios úteis no intestino, disse Weber por e-mail.
O futuro pode estar na ingestão das bactérias por via oral, depois de serem liofilizadas, disse Weber. Essa abordagem pode incluir algo semelhante às pílulas orais usadas em outros estudos, por exemplo. Ou isso, ou os cientistas poderiam isolar metabólitos específicos produzidos por bactérias úteis e usá-los como drogas, disse Weber. “A grande questão é: quais metabólitos das espécies bacterianas ‘favoráveis’ são realmente responsáveis pelo benefício”, disse ele.
Publicado em 05/02/2021 02h56
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