Analisamos todos os estudos significativos sobre o uso de HCQ (ou CQ) para COVID-19. Métodos de pesquisa, critérios de inclusão, critérios de extração de efeito (resultados mais sérios têm prioridade), todos os dados de estudos individuais, respostas PRISMA e métodos estatísticos são detalhados no Apêndice 1. Apresentamos resultados de metanálise de efeitos aleatórios para todos os estudos, para estudos dentro cada estágio de tratamento, apenas para resultados de mortalidade, após exclusão de estudos com viés crítico, e apenas para ensaios clínicos randomizados (RCTs).
As metanálises típicas envolvem critérios de seleção subjetivos e avaliação de viés, exigindo uma compreensão dos critérios e da precisão das avaliações. No entanto, o volume de estudos apresenta uma oportunidade para uma análise adicional simples e transparente destinada a detectar eficácia.
Se o tratamento não foi eficaz, os efeitos observados seriam distribuídos aleatoriamente (ou mais provavelmente negativos se o tratamento for prejudicial). Podemos calcular a probabilidade de que a porcentagem observada de resultados positivos (ou superior) possa ocorrer devido ao acaso com um tratamento ineficaz (a probabilidade de> = k caras em n lançamentos de moeda ou o teste de sinal unilateral / teste binomial). A análise do viés de publicação é importante e podem ser necessários ajustes se houver um viés para a publicação de resultados positivos. Para HCQ, encontramos evidências de um viés para a publicação de resultados negativos.
A Figura 2 mostra os estágios de possível tratamento para COVID-19. A Profilaxia Pré-Exposição (PrEP) refere-se a tomar medicamentos regularmente antes de ser infectado, a fim de prevenir ou minimizar a infecção. Na Profilaxia Pós-Exposição (PEP), a medicação é tomada após a exposição, mas antes que os sintomas apareçam. O Tratamento Precoce refere-se ao tratamento imediatamente ou logo após o aparecimento dos sintomas, enquanto o Tratamento Tardio se refere ao tratamento mais tardio.
Resultados
A Figura 3, a Figura 4 e a Tabela 1 mostram os resultados por estágio de tratamento e a Figura 5 mostra um gráfico de floresta para uma meta-análise de efeitos aleatórios de todos os estudos.
A Figura 6 mostra um gráfico de floresta restrito apenas aos resultados de mortalidade.
Tratamento precoce.
100% dos estudos de tratamento precoce relatam um efeito positivo, com uma redução estimada de 66% no efeito medido (morte, hospitalização, etc.) da meta-análise de efeitos aleatórios, RR 0,34 [0,27-0,44].
Tratamento tardio.
Os estudos de tratamento tardio são mistos, com 73% mostrando efeitos positivos e uma redução estimada de 25% na meta-análise de efeitos aleatórios. Os estudos negativos geralmente se enquadram nas seguintes categorias: eles mostram evidências de confusão significativa não ajustada, incluindo confusão por indicação; o uso está extremamente atrasado; ou eles usam uma dosagem excessivamente alta.
Profilaxia Pré-Exposição.
77% dos estudos de PrEP mostram efeitos positivos, com uma redução estimada de 36% na meta-análise de efeitos aleatórios. Os estudos negativos são todos os estudos de pacientes com doenças autoimunes sistêmicas que não se ajustam para os diferentes riscos basais desses pacientes ou não se ajustam para o risco altamente variável dentro desses pacientes.
Profilaxia pós-exposição.
83% dos estudos PEP relatam efeitos positivos, com uma redução estimada de 33% na meta-análise de efeitos aleatórios.
| Tempo de tratamento | Número de estudos que relataram resultados positivos | Número total de estudos | Porcentagem de estudos relatando resultados positivos | Probabilidade de uma porcentagem igual ou maior de resultados positivos de um ineficaz tratamento | Resultados da meta-análise de efeitos aleatórios |
| Tratamento precoce | 27 | 27 | 100% | 0,0000000075 p = 7.5e-09
1 em 134 milhões
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66% melhoria p <0,0001
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| Tratamento tardio | 97 | 132 | 73,5% | 0,000000032 p = 3.2e-08
1 em 31 milhões
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Melhoria de 25% RR 0,75 [0,69 0,81] p <0,0001
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| Profilaxia Pré Exposição | 27 | 35 | 77,1% | 0,00094 p = 0,00094
1 em 1 mil
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36% melhoria p = 0,0016
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| Post Profilaxia de Exposição | 5 | 6 | 83,3% | 0,11 p = 0,11
1 em 9
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33% melhoria p = 0,007
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| Todos os estudos | 153 | 197 | 77,7% | 0,0000000000000013 p = 1.3e-15
1 em 768 trilhões
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31% melhoria p <0,0001
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Tabela 1. Resultados por estágio de tratamento. 3 estudos relatam resultados para um subconjunto com tratamento precoce, que não estão incluídos nos resultados gerais.
Ensaios controlados randomizados (RCTs)
Os ensaios clínicos randomizados (RCTs) minimizam uma fonte de viés e podem fornecer um nível mais alto de evidência. Os resultados restritos a RCTs são mostrados na Figura 7, Figura 8 e Tabela 2. Mesmo com o pequeno número de RCTs até o momento, eles confirmam a eficácia para o tratamento precoce. Estudos de profilaxia e tratamento precoce mostram melhora de 29% na meta-análise de efeitos aleatórios, RR 0,71 [0,54-0,94], p = 0,015. RCTs de tratamento precoce mostram melhora de 49%, RR 0,51 [0,30-0,88], p = 0,015.
As evidências apóiam a incorporação de estudos não-RCT. [Concato] descobriram que estudos observacionais bem planejados não superestimam sistematicamente a magnitude dos efeitos do tratamento em comparação com os ensaios clínicos randomizados. [Anglemyer] resumiu análises comparando ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais e encontrou poucas evidências de diferenças significativas nas estimativas de efeito. [Lee] mostra que apenas 14% das diretrizes da Infectious Diseases Society of America foram baseadas em RCTs. As limitações em um RCT podem facilmente superar os benefícios, por exemplo, dosagens excessivas, atrasos excessivos no tratamento ou viés de pesquisa na Internet podem facilmente ter um efeito maior nos resultados. Questões éticas podem impedir a execução de RCTs para tratamentos eficazes conhecidos. Para obter mais informações sobre os problemas com RCTs, consulte [Deaton, Nichol].
Publicado em 04/02/2021 13h39
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