Pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia e da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Universidade da Pensilvânia identificaram nanopartículas lipídicas ionizáveis que podem ser usadas para fornecer mRNA como parte da terapia fetal. O estudo de prova de conceito, publicado hoje na Science Advances, projetou e rastreou uma série de formulações de nanopartículas lipídicas para atingir órgãos fetais de camundongos e lançou as bases para testar potenciais terapias para tratar doenças genéticas antes do nascimento.
“Este é um primeiro passo importante na identificação de abordagens não antivirais mediadas para fornecer terapias de ponta antes do nascimento”, disse o co-autor sênior William H. Peranteau, MD, cirurgião assistente da Divisão de Cirurgia Geral, Torácica e Fetal e do Adzick -McCausland Cadeira Distinta em Cirurgia Fetal e Pediátrica do CHOP. “Essas nanopartículas lipídicas podem fornecer uma plataforma para a entrega de mRNA no útero, que seria usada em terapias como substituição de proteínas fetais e edição de genes.”
Michael J. Mitchell, Skirkanich Professor Assistente de Inovação no Departamento de Bioengenharia da Penn Engineering, é o outro co-autor sênior do estudo.
Avanços recentes na tecnologia de sequenciamento de DNA e diagnósticos pré-natais tornaram possível diagnosticar muitas doenças genéticas antes do nascimento. Algumas dessas doenças são tratadas por terapias de reposição de proteínas ou enzimas após o nascimento, mas, a essa altura, alguns dos efeitos prejudiciais da doença já se instalaram. Portanto, a aplicação de terapias enquanto a paciente ainda está no útero tem o potencial de ser mais eficaz para algumas condições. O pequeno tamanho fetal permite a dosagem terapêutica máxima, e o sistema imunológico fetal imaturo pode ser mais tolerante à terapia de reposição.
Dos veículos potenciais para a introdução da substituição terapêutica de proteínas, o mRNA é distinto de outros ácidos nucléicos, como o DNA, porque não precisa entrar no núcleo e pode usar a própria maquinaria do corpo para produzir as proteínas desejadas. Atualmente, os métodos comuns de entrega de ácido nucleico incluem vetores virais e abordagens não virais. Embora os vetores virais possam ser adequados para a terapia genética, eles apresentam o risco potencial de integração indesejada do transgene ou partes do vetor viral no genoma receptor. Assim, há uma necessidade importante de desenvolver tecnologias seguras e eficazes de distribuição de ácido nucleico não viral para tratar doenças pré-natais.
A fim de identificar potenciais sistemas de entrega não viral para o mRNA terapêutico, os pesquisadores projetaram uma biblioteca de nanopartículas lipídicas, pequenas partículas com menos de 100 nanômetros de tamanho que efetivamente entram nas células em receptores fetais de camundongos. Cada formulação de nanopartículas lipídicas foi usada para encapsular mRNA, que foi administrado a fetos de camundongo. Os pesquisadores descobriram que várias das nanopartículas lipídicas permitiam a entrega de mRNA funcional aos fígados fetais e que algumas dessas nanopartículas lipídicas também entregavam mRNA aos pulmões e intestinos fetais. Eles também avaliaram a toxicidade das nanopartículas lipídicas e descobriram que são tão ou mais seguras do que as formulações existentes.
Tendo identificado as nanopartículas lipídicas que foram capazes de se acumular no fígado fetal, pulmões e intestinos com a mais alta eficiência e segurança, os pesquisadores também testaram o potencial terapêutico desses projetos usando-os para fornecer mRNA de eritropoietina (EPO), como a proteína EPO é facilmente rastreável. Eles descobriram que a entrega de mRNA da EPO às células do fígado em fetos de camundongos resultou em níveis elevados de proteína da EPO na circulação fetal, fornecendo um modelo para a terapia de reposição de proteínas através do fígado usando essas nanopartículas lipídicas.
“Um desafio central no campo da terapia gênica é a entrega de ácidos nucléicos a células e tecidos-alvo, sem causar efeitos colaterais em tecidos saudáveis. Isso é difícil de conseguir em animais adultos e humanos, que foram estudados extensivamente. Muito menos é conhecido em termos do que é necessário para alcançar a entrega de ácido nucleico no útero “, disse Mitchell. “Estamos muito entusiasmados com os resultados iniciais de nossa tecnologia de nanopartículas lipídicas para entregar mRNA in utero de maneira segura e eficaz, o que poderia abrir novos caminhos para nanopartículas lipídicas e terapias de mRNA para tratar doenças antes do nascimento.”
Publicado em 16/01/2021 01h53
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