Uma das muitas maravilhas – e mistérios – da biologia humana é a resposta complexa do sistema imunológico inato, que é conhecido por sua rapidez em aniquilar patógenos invasores e capacidade de montar uma resposta inflamatória explosiva.
A capacidade do corpo de sentir e reagir rapidamente aos micróbios infiltrados é essencial na guerra total necessária para interromper a progressão de uma doença infecciosa e iniciar os processos de estabilização que restauram a homeostase. Inflamação, no entanto, é como um segurança indisciplinado e corpulento em uma boate que é ótimo quando simplesmente faz o trabalho de livrar o lugar dos bandidos – mas aterrorizante como um traidor que fica esmurrando tudo à vista.
A natureza concebeu a resposta inflamatória como uma forma poderosa de proteção, dilatando os vasos sanguíneos, elevando a temperatura e atraindo uma enxurrada de células do sistema imunológico para o tecido infectado ou ferido. No entanto, às vezes a inflamação não se apaga. Em vez de desempenhar um papel benéfico, a inflamação persistente torna-se um fardo contínuo e desenfreado, capaz de danificar seriamente a pele, deformar as articulações ou aumentar o risco de câncer.
A inflamação crônica pode ocorrer após infecções bacterianas ou virais. Na verdade, alguns dos problemas de simulação associados com COVID-19 entre aqueles que lidam com “COVID longo” (condições que surgem depois que a infecção foi eliminada) foram associados à inflamação crônica. Além do COVID-19, a inflamação persistente está associada a uma miríade de distúrbios médicos, o que levou a uma ampla gama de estudos ao longo dos anos. Equipes de cientistas em todo o mundo têm abordado uma questão crítica: o que desencadeia a complexa cascata de eventos moleculares que resulta em inflamação crônica?
Em Seattle, Leah Rommereim e colegas descobriram que pequenos aumentos na abundância de uma única proteína que detecta patógenos podem, por sua vez, causar uma resposta inflamatória desproporcionalmente grande nas células. Essa proteína, NOD1, é uma molécula intracelular que estimula as respostas pró-inflamatórias e antimicrobianas quando é ativada por complexos presentes em alguns patógenos. Embora a inflamação seja benéfica para limpar infecções, a inflamação prolongada pode ser uma maldição.
“Acredita-se que a inflamação persistente instigue a oncogênese de várias maneiras, incluindo o desencadeamento do próprio processo de transformação e fornecendo um ambiente adequado para a proliferação de células transformadas”, Rommereim e colegas escreveram na revista Science Signaling, referindo-se a células normais que foram transformadas em cancerosas uns.
Junto com sua equipe, Rommereim, um cientista pesquisador da startup de Seattle conhecido como SEngine Precision Medicine, forneceu um olhar detalhado sobre as funções do NOD1 e seu papel principal como uma proteína pró-inflamatória.
“O NOD1 é um sensor intracelular inato de infecção microbiana ubiquamente expresso que detecta o ácido meso-diaminopimélico, um componente do peptidoglicano bacteriano”, escreveu Rommereim, principal autora do relatório, junto com seus colegas. O peptidoglicano é um polímero estrutural espesso em bactérias Gram negativas e positivas. O polímero fornece rigidez excepcional à parede celular, particularmente em bactérias Gram positivas. Alguns desses micróbios podem conter até 40 camadas de petidoglicano.
“A atividade do NOD1 também está intimamente ligada ao câncer gástrico”, escreveram Rommereim e sua equipe. “Em alguns estudos, as variantes genéticas em NOD1 estão associadas ao risco de câncer gástrico e a expressão de NOD1 está aumentada em tumores gástricos.”
A bactéria que ela identificou como parte da pesquisa é o Helicobacter pylori, que causa uma infecção crônica do trato digestivo. H. pylori está intimamente associado ao câncer gástrico. NOD1 detecta a presença de H. pylori e é fundamental no início da resposta inflamatória, a guerra para livrar o corpo da bactéria. O H. pylori também causa úlceras gástricas e, embora seja tratável com antibióticos, acredita-se que metade da população mundial seja colonizada pela bactéria, especialmente pessoas que vivem em países em desenvolvimento.
H. pylori é um patógeno Gram negativo, um colonizador em forma de espiral do trato gastrointestinal humano, que há anos tem sido objeto de pesquisas, incluindo estudos que levaram ao Prêmio Nobel. Muito antes de a investigação Rommereim sobre o papel do NOD1 ser lançada, o H. pylori já estava relacionado a condições inflamatórias, incluindo gastrite, doenças gengivais e câncer. A maioria dos pacientes infectados é assintomática e não sabe que foi colonizada pela bactéria.
H. pylori já foi conhecido como Campylobacter pylori, e sua forma de saca-rolhas, de acordo com a sabedoria científica prevalecente, é considerada uma adaptação evolutiva que lhe permite perfurar o revestimento mucoso espesso do estômago, que coloniza. Além do estômago, é encontrado no esôfago, cólon, reto e em uma série de outros locais.
A presença bacteriana aciona o sistema imunológico inato, segmento que está presente no nascimento e continua lutando contra infecções ao longo da vida. (Outra parte, o sistema imunológico adaptativo, que inclui células B e T, se desenvolve ao longo do tempo começando antes de um ano de idade. As células B e T são conhecidas por sua capacidade de formar memórias de infecções anteriores e de responder mais rápido quando essas infecções são encontrados no futuro). Mas é a resposta inflamatória desencadeada pelo sistema imunológico inato que chamou a atenção investigativa de Rommereim e seus colaboradores por causa de sua ligação com o câncer.
A equipe investigou como pequenas mudanças nos níveis de NOD1 afetaram as respostas transcricionais inflamatórias e de promoção do câncer. Por exemplo, os cientistas descobriram que a supressão do cluster de microRNA miR-15b / 16 aumentou a abundância de NOD1 nas células em apenas 1,2 a 1,3 vezes e reduziu o número de moléculas de ligação necessárias para ativá-lo.
Por outro lado, quando o NOD1 foi aumentado 1,5 vezes, isso por sua vez, estimulou as respostas de transcrição mediadas por NOD1. Ambos os tipos de aumento de NOD1 resultaram em uma escalada desproporcionalmente potente de genes inflamatórios e oncogenes. Esses dados podem explicar por que certas variantes genéticas em NOD1 e miR-15b / 16 reduzido estão associadas a um maior risco de desenvolver câncer gástrico.
O câncer gástrico não é a única doença grave associada ao H. pylori e à inflamação. Um crescente corpo de evidências sugere fortemente que as bactérias estão associadas com púrpura trombocitopênica idiopática, aterosclerose, periodontite, anemia, síndrome de Guillain-Barré e vários distúrbios cutâneos autoimunes, incluindo rosácea e psoríase.
Outros estudos ainda ligaram o H. Pylori e a inflamação que ele causa a distúrbios cerebrais por meio do eixo intestino / cérebro. Duas doenças devastadoras incluem as doenças de Parkinson e Alzheimer.
“Nós fornecemos evidências de que um pequeno aumento prolongado na expressão de NOD1, um sensor citosólico de infecção bacteriana expresso ubiquamente, resultou em um grande impacto no estado de transcrição celular, incluindo expressão inflamatória e especialmente oncogene”, disse Rommereim.
Publicado em 30/12/2020 07h43
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