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Um estudo em ratos sugere drogas que podem ser úteis no tratamento de infecções graves por coronavírus
Exatamente como o coronavírus mata é um mistério. Mas parte do problema pode ser uma parceria entre apenas dois produtos químicos do sistema imunológico que desencadeiam danos mortais a órgãos.
Em camundongos, uma combinação de produtos químicos imunológicos chamados TNF alfa e interferon gama aciona uma cadeia dominó de reações bioquímicas que leva a três tipos de morte celular, relatam pesquisadores em 29 de outubro em bioRxiv.org. Essa onda de morte celular alimenta ainda mais uma escalada de substâncias químicas do sistema imunológico, conhecida como tempestade de citocinas, que leva a mais morte celular e causa danos e falência de tecidos e órgãos.
Se o mesmo processo acontecer em pessoas com COVID-19 grave, a pesquisa aponta para vários medicamentos existentes que podem ajudar a acalmar a tempestade de citocinas e prevenir doenças graves ou ajudar na recuperação. Os resultados preliminares, no entanto, ainda não foram revisados por outros cientistas.
Estudo após estudo descobriu que pessoas com COVID-19 grave têm níveis elevados de substâncias químicas estimuladoras de inflamação chamadas citocinas em seu sangue em comparação com pessoas saudáveis, diz o imunologista Thirumala-Devi Kanneganti do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude em Memphis, Tennessee. mecanismo pelo qual as citocinas podem levar à falência de órgãos e morte não é conhecido.
Kanneganti e colegas selecionaram oito das citocinas mais comumente elevadas em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos para ver como as citocinas afetam o crescimento das células em placas de laboratório. Sozinha, nenhuma das citocinas causou danos às células de macrófagos que lutam contra infecções. Mas quando os pesquisadores trataram os macrófagos com um coquetel de todas as oito citocinas, “estávamos vendo uma morte celular dramática, inacreditável, pelo telhado”, diz Kanneganti. A equipe então tentou várias combinações de citocinas e descobriu que apenas o emparelhamento de TNF alfa e interferon gama era mortal para macrófagos.
Isso é surpreendente, diz Mohamed Lamkanfi, imunologista da Universidade de Ghent, na Bélgica, que não esteve envolvido no estudo. Essas citocinas foram estudadas por décadas e não estavam anteriormente implicadas na morte de células.
Esta dupla mortal não mata apenas células. “Quando injetamos a combinação de TNF e interferon gama, os ratos morreram como moscas. Em 10 horas, eles simplesmente caem mortos”, diz Kanneganti. E esses ratos tinham sintomas semelhantes aos observados em pessoas com COVID-19 grave, como baixo número de células T que combatem infecções e sinais de danos ao fígado e aos tecidos.
Em seguida, Kanneganti e seus colegas decifraram como as duas citocinas matam células e ratos. Em uma série de experimentos, os pesquisadores descobriram que a combinação desencadeia três tipos de morte celular: apoptose, piroptose e necroptose.
A apoptose é um tipo silencioso de morte celular programada que ocorre com frequência, mesmo em pessoas saudáveis. É necessário para o desenvolvimento e a saúde adequados, incluindo evitar o câncer. As células infectadas com um vírus geralmente ativam esse mecanismo de autodestruição. Sua morte e remoção do corpo podem ajudar a impedir que outras células sejam infectadas.
A piroptose e a necroptose são mais complicadas, fazendo com que as células derramem seus intestinos e liberem citocinas e resíduos que podem desencadear mais inflamação. Os pesquisadores sabiam que essas mortes de gorier estão envolvidas em algumas condições inflamatórias, mas a apoptose não era conhecida por irritar o sistema imunológico, diz Kanneganti.
Ativar todos os três tipos de morte celular juntos – um processo de produção de inflamação que Kanneganti chama de PANoptose – leva a uma tempestade cada vez maior de citocinas, “como um furacão”, diz ela.
Os pesquisadores pensaram que essas três variedades de morte celular foram desencadeadas por diferentes interruptores bioquímicos. Mas o grupo de Kanneganti descobriu que todos os três tipos de morte podem resultar de uma única reação em cadeia, ou via. No início da trilha bioquímica estão as proteínas conhecidas como STAT1 e JAK. Ações químicas inadequadas de ambos têm sido implicadas em alguns tipos de câncer, e os inibidores dessas proteínas estão sendo testados em terapias contra o câncer.
Um inibidor do JAK, um medicamento denominado baricitinibe, já está sendo testado contra o coronavírus. Evidências preliminares sugerem que, quando administrado a pacientes hospitalizados junto com o medicamento antiviral remdesivir, o baricitinibe pode encurtar as internações hospitalares ainda mais do que o remdesivir isoladamente demonstrou fazer.
Os pesquisadores também descobriram que o bloqueio do TNF alfa e do interferon gama protegeu camundongos infectados com SARS-CoV-2 – o vírus que causa o COVID-19 – de morrer. Camundongos com outras doenças inflamatórias também foram protegidos contra a morte quando ambas as citocinas foram bloqueadas e, em menor grau, quando apenas uma foi bloqueada. Essas descobertas sugerem que ambas as citocinas devem ser bloqueadas para ter efeito, diz Lamkanfi.
Existem drogas e anticorpos que bloqueiam os dois produtos químicos imunológicos e são usados para tratar algumas doenças autoimunes. Por exemplo, os inibidores de TNF alfa são usados para tratar a doença de Crohn, colite ulcerosa e artrite reumatóide e psoriática.
Os dados de Kanneganti são convincentes de que as duas citocinas podem estar envolvidas no que está acontecendo de errado em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, diz Craig Coopersmith, pesquisador de sepse e diretor do Emory Critical Care Center em Atlanta. “É mecanicamente fascinante e oferece múltiplos alvos potenciais [de drogas] que valem a pena explorar”, diz ele.
Mas ele duvida que o bloqueio das duas citocinas seja tão eficaz nas pessoas quanto foi nos ratos. “Eu curei a sepse de camundongo 15 vezes e sei que meus colegas curaram COVID de camundongo”, diz ele. Mas “na maioria das vezes, quando você faz as provações nas pessoas, elas acabam sendo negativas”.
E só porque uma droga poderia funcionar de maneira plausível, não significa que funcionará, é claro. Por exemplo, um medicamento anticorpo chamado tocilizumabe, que bloqueia outra citocina chamada IL-6, não mostrou benefício no tratamento de COVID-19 em estudos clínicos recentes.
Nas pessoas, a tríade de morte celular desencadeada por TNF alfa e interferon gama não é necessariamente a única coisa que mata pacientes com COVID-19, enfatiza Coopersmith. Problemas cardiovasculares e de coagulação do sangue e danos aos pulmões causados pela ventilação mecânica também são grandes problemas. No entanto, o novo “estudo mecanicamente fenomenal” oferece aos pesquisadores um bom lugar para começar a descobrir o que está errado em pessoas com COVID-19 grave, diz ele, e aprender como consertá-lo.
Publicado em 05/11/2020 17h20
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