Os pesquisadores estão examinando o poder das sutis fraquezas genéticas no sistema imunológico para afetar a gravidade de doenças infecciosas, incluindo o COVID-19.
Por que um corredor de maratona na casa dos 40 anos foi atingido por um caso de COVID-19 tão grave que o levou à unidade de terapia intensiva? Por que um garoto saudável de 12 anos perdeu a vida devido a uma doença que prejudica principalmente os idosos? Um dos aspectos mais aterrorizantes da pandemia é que a gravidade da doença parece tão cruel e arbitrariamente variável.
Embora o vírus SARS-CoV-2 seja mais fatal em pacientes idosos ou com doenças crônicas, como diabetes, doenças cardíacas ou pressão alta, são comuns as exceções que derrubam jovens aparentemente saudáveis. Mesmo os pacientes que não morrem da infecção mostram uma enorme disseminação de seus sintomas: alguns nunca ficam doentes; alguns precisam ser hospitalizados, mas se recuperam; alguns têm deficiências persistentes que duram meses.
Até o momento, os cientistas têm ficado em grande parte incapazes de explicar por que o COVID-19 atinge os pacientes com tanta força quanto ele, embora razões certamente existam. “Não é apenas azar”, disse Helen Su, imunologista do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas.
Uma possibilidade sob investigação é que algumas pessoas abrigam genes que os colocam em maior ou menor risco com o COVID-19. O esforço genético humano da COVID, por exemplo, está registrando centenas de pacientes de todo o mundo que acabaram em tratamento intensivo após infecção pelo vírus SARS-CoV-2. Inicialmente, o projeto inscreveu apenas pacientes com menos de 50 anos e sem condições de saúde subjacentes, embora tenha expandido a elegibilidade mais recentemente.
“Minha esperança é entender a base genética do COVID grave em pacientes de todas as idades e independentemente de comorbidades”, disse Jean-Laurent Casanova, pesquisador em medicina pediátrica e imunologia da Universidade Rockefeller que co-fundou o projeto com Su e outros. . “E a partir disso, entender o mecanismo que os torna vulneráveis ao SARS-CoV-2”.
Algumas pistas genéticas podem já estar surgindo. Na semana passada, uma equipe de pesquisadores na Holanda publicou uma comunicação preliminar on-line no JAMA sobre quatro jovens pacientes do sexo masculino de duas famílias que sofreram graves doenças respiratórias por COVID-19. Os homens, com idades entre 21 e 32 anos, não tinham histórico de problemas médicos crônicos, mas o seqüenciamento de DNA revelou que cada um deles tinha uma forma rara de um gene no cromossomo X, que estava associado a uma resposta imunológica deficiente. Muito mais estudos serão necessários para determinar se deficiências semelhantes, possivelmente envolvendo outros genes, são comuns entre os piores casos do COVID-19. Porém, em um estudo publicado hoje na revista Nature, pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale, que acompanharam a progressão do COVID-19 em 113 pacientes hospitalizados por dois meses, descobriram que uma maior gravidade da doença estava associada a respostas imunes não adaptativas. (As causas desses erros imunológicos não foram determinadas.)
O significado dessas descobertas pode não estar limitado ao COVID-19. Casanova é um defensor de uma idéia que vem ganhando credibilidade lentamente entre pesquisadores médicos por muitos anos: que a genética é sempre um fator de doenças infecciosas. Muitas, senão todas, as pessoas podem ter vulnerabilidades genéticas muito específicas, como fraquezas no sistema imunológico, que passam despercebidas até que um patógeno em particular cruze seu caminho. Esse traço genético é o calcanhar de Aquiles deles, e esse patógeno é a única coisa que pode tirar proveito dele.
A teoria surgiu da prática clínica e da crescente apreciação dos cientistas da interconexão entre genes e doenças infecciosas. Casanova passou os últimos 25 anos examinando os genomas de jovens que foram inexplicavelmente debilitados por patógenos comuns, como os vírus herpes simplex e varicela zoster (que causam herpes labial e varicela, respectivamente). Nessas crianças, que não apresentaram sintomas externos de imunidade comprometida, ele encontrou defeitos nos genes que os tornam suscetíveis a infecções graves por um único patógeno. Na maioria dos casos, não havia sinais clínicos de um problema genético até serem infectados.
“Para muitas dessas deficiências imunológicas em que crianças ou adultos têm infecções muito graves, existe uma base genética”, disse Trine Mogensen, médica da Universidade de Aarhus e membro do comitê de direção do esforço genético humano da COVID.
Se o projeto COVID conseguir encontrar genes relevantes para o curso da infecção, isso poderá aumentar o interesse em ampliar essa busca por outras condições. Trabalhos futuros sobre a interação de infecções, imunidade e genomas podem mudar a maneira como o futuro medicamento baseado em genes diagnostica e trata rotineiramente doenças.
Erros inatos da imunidade
As doenças infecciosas sempre foram uma das maiores ameaças à humanidade. Antes da invenção dos antibióticos, as infecções matavam metade de todas as crianças aos 15 anos. No entanto, por mais terrível que tenha sido seu número coletivo, mesmo as piores doenças infecciosas matam relativamente poucas daquelas que infectam. A tuberculose tem sido um flagelo, mas menos de 10% das pessoas infectadas até ficam doentes. Até a terrível pandemia de gripe espanhola que começou em 1918 tinha uma taxa de mortalidade estimada em torno de 2,5%.
A variabilidade na gravidade da doença é geralmente atribuída a fatores circunstanciais: a virulência de diferentes cepas de patógenos, a quantidade de exposição a patógenos, a nutrição ou a saúde geral de um paciente. Os pesquisadores suspeitam, no entanto, que algo mais esteja oculto nos genes dos pacientes mais atingidos.
A idéia de um componente genético para a infecção remonta a 1905, quando um cientista inglês chamado Rowland Biffen descobriu um gene responsável por uma doença fúngica devastadora chamada ferrugem amarela que estava matando trigo e diminuindo o rendimento das culturas em toda a Inglaterra. Ele descobriu que a resistência ao fungo estava presente em algumas plantas, como uma característica recessiva passada de pai para filho, sem afetar outras características da planta. A descoberta foi comemorada, e seu método de criação de plantas resistentes ainda é amplamente utilizado hoje.
Esses tipos de genes foram encontrados posteriormente em outras plantas e animais. Mas as imunodeficiências genéticas em humanos não começaram a atrair atenção até a década de 1950, quando um distúrbio imunológico foi identificado em um garoto de 8 anos de idade sendo tratado no Walter Reed Army Medical Center por infecções recorrentes no sangue. O distúrbio, conhecido como agammaglobulinemia ligada ao X, inibe a capacidade do organismo de produzir os anticorpos chamados gama globulinas, resultando em infecções graves mesmo de patógenos bastante inócuos.
O garoto havia sofrido 19 ataques de meningite pneumocócica, que foram repetidamente tratados com antibióticos. Sua condição melhorou mais duradoura somente depois que seu médico, Ogden Bruton, descobriu que o menino quase não tinha gama globulinas no sangue. Bruton prontamente começou a tratá-lo com injeções mensais de gama globulinas, e o menino sobreviveu à idade adulta. A descoberta, descrita em Pediatria em 1952, foi posteriormente reconhecida como um marco, destacando o papel dos defeitos do sistema imunológico na inibição do combate à infecção. Esses defeitos foram posteriormente denominados “erros inatos da imunidade”.
Desde então, mais de 400 erros inatos do sistema imunológico foram documentados. Muitos deles causam suscetibilidade a todos os patógenos. A mais conhecida pode ser a imunodeficiência combinada grave (SCID), apelidada de doença do “menino bolha” após um caso amplamente divulgado na década de 1970.
Mas algumas imunodeficiências decorrentes de uma única mutação genética podem causar suscetibilidade a um único patógeno. Tal imunodeficiência é quase detectável, a menos que a pessoa entre em contato com o micróbio fatídico. Foram encontradas mutações que causam doenças graves do vírus herpes simplex, papilomavírus humano, influenza e micobactérias (um patógeno ambiental pouco virulento relacionado à tuberculose).
Casanova acha que essas descobertas levaram a uma “mudança de paradigma” no campo. Ele diz que “de repente, estamos dizendo às pessoas que, de fato, a causa raiz [das doenças infecciosas] não é o meio ambiente. Não é o micróbio. É a lesão genética. ”
Imunodeficiências ocultas
Essas imunodeficiências direcionadas se tornaram mais conhecidas pelos esforços de Casanova, que começaram três décadas atrás, quando ele era médico residente em Paris. Ele foi encarregado de descobrir por que algumas crianças, que eram perfeitamente saudáveis, ficaram gravemente doentes depois de receber a vacina contra a tuberculose. A vacina, conhecida como BCG ou bacilo Calmette-Guérin, é composta por uma cepa enfraquecida de Mycobacterium bovis, uma bactéria que infecta bovinos e está intimamente relacionada a Mycobacterium tuberculosis. Na maioria das pessoas, a vacina tem poucos ou nenhum efeito colateral, mas em um pequeno grupo de crianças causa infecção e morte graves.
Casanova reuniu dados sobre crianças na França que foram inoculadas entre 1974 e 1994. Durante esse período, 30 das crianças sofreram uma infecção com risco de vida após receberem a vacina. Treze dessas crianças tinham SCID e duas tinham AIDS. Em uma carta ao The Lancet em 1995, Casanova e seus co-autores argumentaram que, embora as outras 15 crianças não tivessem imunodeficiências conhecidas, havia “pouca dúvida” de que eram “imunodeficientes e há boas evidências de que seu status imunodeficiente é herdado” . ?
Nos 25 anos desde então, 17 mutações envolvendo nove genes que influenciam a suscetibilidade à infecção por micobactérias foram descobertas. Todas as mutações afetam uma via genética que produz uma proteína de sinalização imunológica chamada interferon gama. A ausência dessa proteína de sinalização imune causa uma severa suscetibilidade a todas as formas de micobactérias, não apenas às cepas altamente virulentas que causam tuberculose, mas também às cepas enfraquecidas como a da vacina BCG.
Essas descobertas genéticas são “uma enorme história de sucesso”, de acordo com Vanessa Sancho-Shimizu, professora assistente de virologia e doenças infecciosas pediátricas no Imperial College de Londres. “Acho que quase todos os casos levaram a insights realmente sem precedentes sobre a biologia da doença”, disse ela. Eles também levaram a novos tratamentos clínicos. Agora, uma criança que aparece em um hospital com infecção micobacteriana grave é testada quanto a esses defeitos genéticos e recebe injeções de interferon gama.
Uma fusão de genética e imunologia
O sucesso no tratamento de desordens genéticas na doença micobacteriana oferece esperança de que uma história de sucesso semelhante seja possível para pessoas afetadas pelo COVID-19. Mas muito trabalho está por vir. Em 2013, Casanova e seu colega Laurent Abel, do Instituto Pasteur em Paris, publicaram “The Theory Genetic of Infectious Diseases” na Revisão Anual de Genômica e Genética Humana para incentivar outros pesquisadores a examinar mais de perto a influência de mutações e hereditariedade nos padrões. da doença que eles estudaram. Eles atualizaram a proposta em um novo artigo, aceito para publicação na mesma revista, que exige uma síntese das teorias germinativas e genéticas das doenças. ?As abordagens centradas em micróbios podem não garantir de forma sustentável que a expectativa de vida humana permaneça nos níveis atuais?, eles escrevem em sua introdução. “Seria prudente considerar a corrida armamentista entre humanos e microorganismos como um assunto de longo prazo, e não tomar como certo o nosso aparente sucesso”.
Sancho-Shimizu adverte que as idéias de Casanova e Abel ainda estão pegando: muitos pesquisadores médicos ainda “não acham que a infecção seja algo que é controlado geneticamente”, disse ela. Mas, devido aos estudos de associação em todo o genoma, os cientistas estão constantemente sendo conscientizados das conexões entre mutações com efeitos muito específicos em determinados tipos de células e predisposições a infecções específicas. “Existem muitas sutilezas que podemos destacar agora, o que é fantástico”, disse ela. “Portanto, está trazendo muito conhecimento, mas também muita clareza em termos de por que certos pacientes são mais suscetíveis à doença”.
Publicado em 02/08/2020 05h42
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