À medida que a disseminação global do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) – a causa do COVID-19 – continua, aprendemos mais sobre os efeitos desse novo vírus.
Para muitos patógenos respiratórios, incluindo vírus influenza e vírus sincicial respiratório, os idosos experimentam as formas mais graves de doença e as maiores taxas de mortalidade. Por exemplo, para cada 10.000 americanos entre 18 e 49 anos, apenas 0,4 pessoas morrem de gripe anual. Esse número aumenta para 5,9 pessoas por 10.000 para pessoas de 65 a 74 anos e 47,5 pessoas para maiores de 74 anos. No entanto, a maioria dessas doenças também pode ter predileção por causar doenças graves nos mais jovens.
A esse respeito, o COVID-19 é muito diferente. Dados de relativamente cedo na pandemia de COVID-19 mostraram uma diferença dramática nas taxas de mortes associadas à idade, com uma taxa de letalidade de 4,5% para pacientes com 60 anos ou mais versus apenas 1,4% para menores de 60 anos, com menos de 30 anos variando de zero a 0,19%.
Imunosenescência
Somos imunologistas com programas de pesquisa dedicados ao desenvolvimento de vacinas. Com o COVID-19 destacando os idosos como a faixa etária mais necessitada de uma vacina, nos sentimos compelidos a avaliar o desempenho dos cientistas na adaptação de estratégias de imunização para essa população. Nossa conclusão é que os vacinologistas, inclusive nós, falharam amplamente em concentrar suas pesquisas em tecnologias de vacinas personalizadas para induzir respostas imunes robustas em idosos.
Um fator crítico que torna os idosos mais suscetíveis a doenças infecciosas é o que os imunologistas chamam de “imunosenescência”: o declínio na funcionalidade do sistema imunológico à medida que as pessoas envelhecem. Isso também está associado a um aumento na incidência de doenças inflamatórias, porque um corpo idoso tende a estar em um estado de inflamação crônica de baixo grau. Esse “envelhecimento inflamatório” é uma das razões pelas quais as pessoas mais velhas têm tendência a desenvolver formas mais graves de doenças respiratórias.
O principal problema da infecção por SARS-CoV-2 é a inflamação do trato respiratório, que pode ser exacerbada em indivíduos predispostos a respostas inflamatórias potentes.
A imunossedescência também resulta em respostas diminuídas à vacinação. De fato, as vacinas anuais contra a gripe são notoriamente menos eficazes em idosos. Esse fenômeno é muito importante no contexto dos esforços e fundos maciços investidos em todo o mundo no desenvolvimento ultrarrápido de vacinas para o COVID-19.
O fato de as pessoas idosas não responderem bem às imunizações tem sido amplamente ignorado na maioria das discussões sobre as vacinas COVID-19, apesar de este ser o grupo de maior necessidade. A maior parte da experiência da comunidade científica no desenvolvimento de vacinas para qualquer doença tem se concentrado na vacinação de pessoas relativamente jovens.
Ratos jovens e humanos idosos
Aqui está um exercício interessante para as pessoas que leem este artigo: encontre o maior número possível de artigos de pesquisa originais sobre o tema do desenvolvimento de vacinas que usaram modelos animais (poderia ser para qualquer doença). Então olhe na subseção da seção “materiais e métodos” e verifique a idade dos animais. Ficamos chocados com o que descobrimos.
Os ratos são os animais mais comuns usados na pesquisa pré-clínica de vacinas e a grande maioria deles tem 12 semanas ou menos. Isso é equivalente a pessoas com 20 anos ou menos. É comparativamente muito mais raro os estudos usarem camundongos imunosenescentes com pelo menos 18 meses de idade e equivalentes a um ser humano idoso.
Os estudos de tradução que pegam descobertas pré-clínicas promissoras e os levam a ensaios clínicos geralmente usam primatas não humanos, como os macacos Rhesus. Na maioria dos casos, eles têm entre três e seis anos, o que equivale a um ser humano adolescente ou adulto jovem. A mesma tendência se aplica a todos os outros animais usados na pesquisa de vacinas.
Os ensaios clínicos de fase inicial concentram-se na segurança, não na eficácia das vacinas. Portanto, muitas vacinas nunca são testadas no contexto do sistema imunológico envelhecido até os ensaios clínicos de Fase 2 e 3. O tempo para descobrir que uma vacina não funciona bem no contexto da imunosseneescência não é neste estágio extremamente tardio, quando é tarde demais para corrigir o problema. Esse teste deve começar na fase pré-clínica, em que um processo iterativo pode ser seguido para adaptar uma vacina para um sistema imunológico senescente.
Curiosamente, muitos fornecedores comerciais de animais criados para fins de pesquisa não possuem inventários adequados de animais velhos. De preocupação, a maioria dos camundongos antigos que estão prontamente disponíveis são da linhagem C57BL / 6. Essa é a cepa mais comum usada na pesquisa e é conhecida por possuir um sistema imunológico com forte tendência a respostas efetivas contra vírus.
Curiosamente, os camundongos idosos experimentam uma forma mais grave de SARS após a infecção, semelhante a humanos idosos. O uso excessivo de camundongos jovens com sistema imunológico ideal para respostas antivirais e com doenças menos graves pode influenciar os resultados de uma maneira que superestima o potencial das vacinas em ter um bom desempenho em idosos.
Desenvolvimento de vacinas para os principais grupos demográficos
Pessoas com 65 anos ou mais sofrem os casos mais graves de COVID-19 e têm a maior taxa de mortalidade associada. Se o objetivo é ter as vacinas COVID-19 prontas para uso público até o início de 2021, as únicas chances são as que estão atualmente em ensaios clínicos. É provável que a maioria delas não tenha sofrido otimização pré-clínica para uma população idosa, o que significa que essas vacinas de primeira geração com COVID-19 podem ter um desempenho ruim nas pessoas que mais precisam.
Para a pandemia do COVID-19, é tarde demais para voltar e incorporar essas considerações em testes pré-clínicos. No entanto, é imperativo que os pesquisadores ainda na fase pré-clínica incorporem testes frente a frente de seus candidatos a vacinas em animais jovens versus idosos e desenvolvam estratégias para otimizá-los neste último. Isso ajudará o mundo a se preparar para o próximo surto de um perigoso coronavírus.
Nesse sentido, o foco nos idosos deve ser incorporado a outros programas de desenvolvimento de vacinas, incluindo aqueles para tratamento de câncer, que têm maior incidência em idosos.
Existem estratégias viáveis para melhorar a eficácia das vacinas em idosos, incluindo alterações nas formulações, doses e vias de administração. No entanto, são necessários um tempo substancial e modelos animais adequados para a realização desta pesquisa. É possível que os idosos precisem de regimes de vacinação fundamentalmente diferentes dos jovens.
Embora alguns pesquisadores realizem estudos de vacinas em animais velhos, considerações para idosos precisam ser adotadas por muito mais vacinologistas. Isso é de crescente importância para países com populações em envelhecimento. Isso significa mudar a filosofia atual do campo de desenvolvimento de vacinas e incorporar a idade como uma variável crítica.
Publicado em 22/07/2020 16h58
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